兩個新的肉桂酰胺衍生物的合成

王帥，胡國輝，姜集苗，左明明，周健民

（溫州醫學院 藥學院，浙江 溫州 325035）

兩個新的肉桂酰胺衍生物的合成

王帥，胡國輝，姜集苗，左明明，周健民

（溫州醫學院 藥學院，浙江 溫州 325035）

目的：對肉桂酰胺進行結構修飾，以期得到有更強抗癌活性且毒副作用較小的化合物。方法：以1，4-苯并二惡烷-6-甲醛為原料，經過克腦文格爾反應、酰氯化、酰胺化三步反應，合成目標化合物。結果：合成了2個目標化合物，結構經IR、MS、1H-NMR確證。結論：所得到的2種肉桂酰胺衍生物為新化合物，可供進一步藥理研究。

肉桂酰胺；合成；抗癌

桂皮酸（肉桂酸）是一類來源廣泛和安全的物質，有報道稱它也是一種調節植物生長[1]和分化的激素，同時還具有抗微生物、抗炎、抗血小板聚集的作用。近幾年的國內外研究表明，它具有廣泛的抗實體瘤活性，包括黑色素癌、激素難治性前列腺癌、肺癌、膠質細胞瘤、肝癌、白血病等；它對腫瘤細胞具有抑制其生長增殖、誘導其分化的作用，而且其衍生物亦具有抗腫瘤活性[2]。其中一種肉桂酸的衍生物肉桂酰胺對惡性腫瘤細胞具有增殖抑制作用。動物實驗表明它能抑制小鼠移植性肝癌、結腸癌和肺癌的生長，降低惡性腫瘤肺轉移發生率和轉移灶的數目，對腫瘤細胞的核苷轉運顯示抑制作用[3-6]。本研究設計以肉桂酰胺為母體合成系列肉桂酰胺衍生物,進行抗癌藥物的篩選，本研究報告兩個肉桂酰胺衍生物的合成的研究結果。

1 材料和方法

1.1 儀器和試劑

1.1.1 儀器：670FI-IR型智能傅立葉紅外光譜儀（美國Nicolet公司）；YRT-3熔點儀（天津大學精密儀器廠），溫度未經校正；R-200旋轉蒸發儀（瑞士BUCHI公司）；1100 series LC/MSD Trap SL型高效液相色譜-質譜聯用儀（美國惠普公司）；BRUKER AVANCE-600型高分辨液體核磁共振儀1H NMR。

1.1.2 試劑：1，4-苯并二惡烷-6-甲醛（東京化成工業株式會社），丙二酸（國藥集團化學試劑有限公司），對氯苯胺（國藥集團化學試劑有限公司），對甲氧基苯胺（國藥集團化學試劑有限公司），硅膠GF254（青島海洋化工有限公司），其他試劑均為分析純。

1.2 合成方法及路線 見圖1。

圖1 目標化合物的合成路線

1.2.11 ，4 -苯并二惡烷-6-丙烯酸（A）的合成：取1，4-苯并二惡烷-6-甲醛2.08 g，置于50 mL的三頸瓶中，加入丙二酸1.53 g，再加入甲苯3.0 mL（重蒸-用無水硫酸鈉干燥），吡啶1.6 mL（重蒸），苯胺0.15 mL，溶液顏色變黃色。先置于恒溫60 ℃的油浴的磁力攪拌器上，加熱至全溶，裝上帶干燥器的回流裝置，控制內溫75～80 ℃攪拌3 h左右，每半小時取樣跑薄層板跟蹤反應進度，直至原料消耗完為止，得白色液體，自然冷卻至室溫，三頸瓶中為白色的晶體。滴加16 mL 25%碳酸鉀溶液不斷攪拌至全溶，15 min后有晶體析出，加熱至全溶，趁熱用分液漏斗分出水層，用濃鹽酸調溶液的pH≤2，不斷攪拌，有大量黃色固體析出，至不再增加。抽濾，水洗至中性，遠紅外干燥8h，得白色粉末A，產率95.6%，用乙醇重結晶得白色針狀結晶，Mp：180.5～181.7 ℃。

1.2.21 ，4 -苯并二惡烷-6-甲醛丙烯酰氯(B)的合成：取干燥的1，4-苯并二惡烷-6-丙烯酸2.4 mmol，投入25 mL單頸瓶中，加入適量二氯亞砜（重蒸避光保存），安裝回流冷凝管，干燥管和氣體吸收裝置，在油浴中加熱回流，迅速溶解呈透明淡黃色液體，同時有大量氣泡逸出，反應至無氣體為止，停止加熱。將反應液減壓蒸餾，蒸除過量的二氯亞砜，再加入適量苯，減壓蒸除殘余的二氯亞砜，將產物B用5 mL苯溶解備用。

1.2.3 N-對苯取代-1，4-苯并二惡烷-6-丙烯酰胺（肉桂酰胺衍生物C）的合成：在裝有滴液漏斗和尾氣吸收裝置的100 mL三頸瓶中，加入過量的取代苯胺（4.8 mmol），10 mL無水苯，攪拌溶解，室溫攪拌下，緩慢滴加上述酰氯備用液，立即有沉淀析出，滴畢，反應物繼續攪拌3 h，反應完畢，過濾，得白色粉末狀固體C，干燥，粗品用無水乙醇重結晶。

C1：C17H14ClNO3，產率：36.8%，MP，194～195 ℃；IR，υ/cm-1：3288，2932，1651，1600，1580，1508，1461，1183，1069，848；1H-NMR（600 MHz，DMSO-d6）：4.264～4.287（4H，m，3，4-diOCH2），6.614～6.640（1H，d，CH），6.911～6.925（1H，d，Ar-H），7.116～7.129（2H，d，Ar-H），7.371～7.386（2H，m，Ar-H），7.464～7.490（1H，d，Ar-H），7.703～7.718（2H，m，Ar-H）10.227（1H，s，NH）；ESI-MS m/z：316.2[M+]。

C2：C18H17NO4，產率：62.2%，MP，155～156 ℃；IR，υ/cm-1：3301，2928，1652，1605，1582，1506，1490，1174，1067，832；1H-NMR（600 MHz，DMSO-d6）：3.728（3H，s，OCH3），4.261～4.289（4H，m，3，4-diOCH2），6.605～6.631（1H，d，CH），7.013～7.027（5H，m，Ar-H），7.415～7.441（1H，d，CH），7.587～7.602（2H，m，Ar-H），10.255（1H，s，NH）；ESI-MS m/z：312.1[M+]。

2 結果和討論

化合物A的合成也可用Perkin反應制取，但由于Perkin反應所需溫度較高，反應時間長，產率低，因此本研究化合物A的合成采用克腦文格爾反應。

化合物B的制備采用二氯亞砜為酰化劑，與三氯化磷、三氯氧磷相比，二氯亞砜的反應副產物均為氣體，具有容易提純、操作簡單的優點。由于二氯亞砜活性不高，因此二氯亞砜需大大過量（并作為反應溶劑）且長時間回流至無氯化氫氣體逸出使反應完全。因為酰氯極易水解為羧酸，所以一定要在無水條件下操作，否則將影響產量或導致實驗失敗。反應結束后為了能夠盡量蒸除過量的二氯亞砜，加入苯將殘余的二氯亞砜除盡。

在酰胺化的反應中，考察了酰氯和胺的摩爾比對反應收率的影響，發現當酰氯和胺的摩爾比為1:2時，產率較高。

[1] 張鳳麗,周寶利. 肉桂酸和香草醛對嫁接茄子生理指標的影響研究[J]. 北方園藝,2010(4):5-7.

[2] 張迎紅,曾憲昌.桂皮酸及其衍生物與腫瘤[J].腫瘤研究與臨床,2001,13(5):353-355.

[3] 姜曉峰,甄永蘇,金蓮舫 等. 肉桂酰胺抗腫瘤作用的新用途[P].發明專利:CN1217185 http://www.drugfuture.com/cnpat/cn_patent.asp

[4] 段華鑫, 張殊佳,周鵬.20(S)-O-喜樹堿肉桂酸酯衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究[J].有機化學, 2009,29(5):724-729.

[5] Jiang X, Zhen Y. Cinnamamide, an antitumor agent with low cytotoxicity acting on matrix metalloproteinase[J].Anticancer Drugs,2000,11(1):49-54.

[6] Welch DR ,Harper DE,Yohem KH.U-77,863:a novel cinnanamide isolated from streptomyces griseoluteus that inhibits cancer invasion and metastasis[J]. Clin Exp Metastasis,1993,11(2):201-212.

R136.31

B

1000-2138（2010）05-0478-02

2010-01-05

王帥（1986-），女，浙江寧波人，本科生。

周健民，教授，碩士生導師，Email:zjm@wzmc.net。

吳健敏）

·高教研究·