糖尿病與胰腺癌相關性的研究進展

辛磊 李兆申

糖尿病與胰腺癌相關性的研究進展

辛磊 李兆申

研究胰腺癌的病因及相關因素并對其進行有效地預防，有重要的臨床意義。胰腺癌危險性較高的獨立危險因素包括吸煙、進食蔬菜水果減少及各種類型的胰腺炎患者。1833年，Bright首次報道一例出現糖尿病癥狀的患者伴有無痛性黃疸，6個月后死于胰腺癌。從此，糖尿病和胰腺癌的相關性逐漸成為研究者的關注對象，并在多項研究中得以證明，但對兩者的因果關系一直存有爭論。本文就近期有關二者相關性的研究進展及臨床意義做一綜述。

一、糖尿病與胰腺癌相關性的臨床研究

眾多胰腺癌患者伴有糖代謝紊亂已經被多項研究證實，根據不同的診斷標準，糖尿病患病率有所差異，既往研究得到的患病率多為10%～30%[1-2]，但這些數據多依據病歷記錄或患者自我回憶，遺漏了部分無癥狀的糖尿病患者。最近Chari等[3]根據患者實測血糖值和確切的降糖治療史確定患病率為40.2%，其中9.1%為無臨床癥狀者。

Wang等[4]曾提出：糖尿病既是胰腺癌的危險因素也是胰腺癌的早期表現。現有研究逐漸證實這一觀點。早期研究發現，胰腺癌患者糖尿病患病率高于普通人群，糖尿病病史較長患者的比例也明顯較高。最早有關二者關系的一篇薈萃分析顯示，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，患胰腺癌的相對風險為2.1，其中糖尿病病史5年以上患者的風險為2.0，研究者認為這一結果支持長期糖尿病(long-standing diabetes)作為胰腺癌的危險因素[5]。另一項薈萃分析也顯示，糖尿病患者患胰腺癌的相對風險為1.82，其中糖尿病病史大于5年者為1.5，提示長期糖尿病是胰腺癌高危因素之一，但關聯性一般[6]。研究者認為，胰腺癌病情進展迅速，不可能在顯著影響糖代謝數年后才出現腫瘤相關癥狀、確立診斷，因此傾向于將糖尿病、尤其是長期糖尿病作為胰腺癌的危險因素。但值得注意的是，第一篇薈萃分析排除了胰腺癌診斷時糖尿病病史小于1年的患者，低估了糖尿病患者、尤其是病史較短者的比例；而第二篇薈萃分析的數據還表明，糖尿病病史較短者(<4年)較病史較長者(≥5年)患胰腺癌的風險增加50%(OR2.1vs. 1.5，P=0.005)，提示糖尿病作為胰腺癌并發癥或早期表現的可能[6]。之后多項隊列研究也表明，糖尿病病程的不同，患胰腺癌的風險亦不同，以病史較短的新發糖尿病(new-onset diabetes)OR值最高，強烈提示胰腺癌和新發糖尿病之間的因果聯系[2,7-8]。最近，Chari等[3]的一項回顧性研究對比胰腺癌患者與非胰腺癌患者的糖尿病患病率及發病時間差異，結果表明，在胰腺癌確診前60～48個月、48～36個月兩個時間段內，病例組與對照組的糖尿病發病率并無顯著差異，在胰腺癌確診前36～24個月、24～12個月、12個月～確診三個時間段內，對照組糖尿病發生率保持原有水平，而病例組的糖尿病發病率則逐漸增加，顯著高于對照組。胰腺癌確診時，已有40.2%的胰腺癌患者并發糖尿病，而對照組僅為19.2%。胰腺癌患者中新發糖尿病(確診胰腺癌前24個月內發病)比例達52.3%，遠高于對照組的23.6%，提示新發糖尿病是胰腺癌的早期表現。另一項研究納入512例新診斷的胰腺癌患者為病例組、933例患者為對照組，病例組中糖尿病患者比例為47%，顯著高于對照組7%的患病率；此外，74%的病例組糖尿病患者為胰腺癌診斷成立前兩年內發病，即新發糖尿病患者，而對照組的這一比例為52%，差異顯著[9]。此外，多項研究觀察到手術切除胰腺癌腫瘤組織往往可以改善糖代謝。在Pannala等[9]的研究中，30例伴有新發糖尿病的患者行胰十二指腸切除術后，17例(57%)血糖恢復正常，而手術對長期糖尿病患者則無影響。

上述研究多集中于2型糖尿病或未區分糖尿病類型，關于1型糖尿病和妊娠期糖尿病的報道較少。Stevens等[10]的研究顯示，1型或年輕發病的糖尿病患者患胰腺癌的相對危險度為2.0，但該研究無法排除年輕發病的患者為2型糖尿病的可能。一項對以色列37 926例婦女的隨訪顯示，妊娠期糖尿病史的婦女患胰腺癌的相對危險度為7.1[11]。

綜上所述，目前認為長期糖尿病是胰腺癌的危險因素，但關聯性一般；而更為重要的是，胰腺癌早期可導致糖代謝紊亂，新發糖尿病是其早期表現。

二、糖尿病與胰腺癌相關性的基礎研究

有關二者相關性的基礎研究較多。多項研究支持2型糖尿病參與胰腺癌發病機制，可能的關鍵環節在于胰島素抵抗、高胰島素血癥以及胰島素樣生長因子-Ⅰ(insulin-like growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ)[12]。Ding等[13]的研究表明，胰島素通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAP kinase)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3 kinase)和上調葡萄糖轉運蛋白-1(GLUT-1)表達促進胰腺癌細胞生長。此外，胰島素可以作用于IGF-Ⅰ的結合蛋白，上調IGF-Ⅰ的生物利用度，而實驗證明，IGF-Ⅰ顯著促進胰腺癌細胞分裂[14]，與胰腺癌有較強的關聯性[15]。

近十幾年來對胰腺癌引起糖代謝異常的基礎研究表明，胰腺癌狀態下存在胰島素抵抗和β細胞功能障礙。Chari等[16]的另一項研究表明，血糖正常的胰腺癌患者β細胞功能與對照組無顯著差別，而胰島素抵抗則顯著增加。在胰腺癌患者中，空腹血糖受損者較血糖正常者的β細胞功能顯著降低，但胰島素抵抗則無明顯差異；患糖尿病者較空腹血糖受損者的胰島素抵抗增加，而β細胞功能相似。Isaksson等[17]的研究表明，與對照組相比，胰腺癌患者的骨骼肌細胞在生理條件的胰島素濃度下，葡萄糖轉運機制和磷脂酰肌醇-3-激酶活性明顯受到破壞，但無胰島素參與，則未表現出這一效應。其他幾項研究也表明，胰腺癌條件下骨骼肌糖原合成能力也明顯下降[18-19]，胰腺癌細胞條件培養液處理后的肝細胞也表現出類似的糖代謝紊亂。β細胞功能障礙在體外研究和動物實驗中得到證實。Ahren等[20]在倉鼠胰腺癌模型中發現葡萄糖刺激下的胰島素的分泌顯著受損。Wang等[21]的研究表明，離體小鼠胰島在人胰腺癌細胞株PANC1和HPAF條件培養液影響下，胰島素分泌顯著減少。

曾有研究認為，伴有糖尿病的胰腺癌患者其血清胰島淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide，IAPP)濃度顯著增高，而IAPP與胰島素抵抗密切相關，因此研究者推測IAPP分泌增加與胰腺癌患者的糖耐量受損有關。但Katsumichi等[22]對正常胰腺、2型糖尿病患者胰腺和胰腺癌患者胰腺的IAPP表達模式比較后發現，在糖尿病及胰腺癌患者腫瘤區域的標本中，IAPP表達細胞的數量明顯降低，在胰腺癌無瘤區域標本的IAPP表達也與正常人相似。這一結果并不支持IAPP對胰腺癌患者糖耐量異常的作用。此外，該研究并沒有在胰腺癌內的胰腺組織中發現糖尿病胰腺組織所表現出的特有改變，相反在胰腺癌無瘤區域，胰島結構和IAPP的表達類似于正常胰腺組織，從病理學角度提示胰腺癌并非由長期糖尿病所致。

三、糖尿病與胰腺癌相關性的臨床意義

胰腺癌預后極差，根治性手術是患者獲得長期生存的唯一希望，如能早期確診并行手術治療(腫瘤≤10 mm)，其5年生存率>50%[23]。但胰腺癌相關癥狀，如腹痛、乏力、黃疸、體重下降等，特異性差且常出現于疾病晚期，明確診斷時腫瘤往往已經轉移，只有<15%的患者可行手術切除[24]。因此如何在無臨床癥狀的人群中篩選胰腺癌患者成為研究的關鍵點。Chari[25]提出，綜合考慮成本-效益，應首先確定胰腺癌高危人群，其次在高危人群中采用影像學或血清學發現早期胰腺癌。

糖尿病與胰腺癌具有臨床相關性，是潛在的高危人群。值得注意的是，雖然長期糖尿病是胰腺癌的危險因素之一，但二者關聯性并不強，且隨糖尿病病程增加相關性降低，再考慮到長期糖尿病患者數目龐大，將其作為干預對象的臨床意義不大。而新發糖尿病與胰腺癌的關聯性強，是部分胰腺癌患者的早期表現。此外，新發糖尿病與胰腺癌臨床診斷的平均間隔為10個月[26]，這一時間窗內發現的胰腺癌多為早期，可行手術切除。因此新發糖尿病被認為是很有潛力的篩選指標。但是，以上研究所定義的新發糖尿病均限于回顧性研究，如何在新診斷的糖尿病患者中鑒別2型糖尿病和胰腺癌相關的新發糖尿病是另一重要問題。Basso等[27]在伴有糖尿病的胰腺癌組織中發現一種包含14個氨基酸的低分子量肽，與S-100A8的N端具有同源性，而在不伴糖尿病的胰腺癌組織及非腫瘤組織中則未發現這一物質；這種物質在體外顯著降低肌細胞對葡萄糖的攝取，最終引起高血糖,研究者認為該物質有助于在新發糖尿病患者中篩選胰腺癌。最近，Kolb等[28]的研究顯示，胰高血糖素與胰島素的血清濃度比值在胰腺癌相關糖尿病和普通2型糖尿病患者中差異顯著，以7.4 ng/mU作為臨界值，敏感度為77% ，特異度為69%，該比值有希望作為從新發糖尿病患者中鑒別胰腺癌患者的生物標記。

目前觀點認為，長期糖尿病是胰腺癌較弱的危險因素，而胰腺癌早期可導致糖代謝紊亂。新發糖尿病有望作為胰腺癌早期診斷線索，具有應用前景。值得注意的是，糖尿病患者往往服用降糖藥，而最近研究表明，二甲雙胍、胰島素制劑、胰島素促泌劑的使用與胰腺癌的發生存在密切聯系[29]，對糖尿病和胰腺癌相關性的進一步研究應注意綜合考慮藥物因素。

[1] Bonelli L, Aste H, Bovo P, et al. Exocrine pancreatic cancer, cigarette smoking, and diabetes mellitus: a case-control study in northern Italy. Pancreas, 2003, 27: 143-149.

[2] Wang F, Gupta S, Holly EA. Diabetes mellitus and pancreatic cancer in a population-based case-control study in the San Francisco Bay Area, California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev , 2006, 15:1458-1463.

[3] Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: prevalence and temporal association with diagnosis of cancer. Gastroenterology , 2008, 134:95-101.

[4] Wang F, Herrington M, Larsson J, et al. The relationship between diabetes and pancreatic cancer. Mol Cancer, 2003, 2: 4.

[5] Everhart J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. JAMA , 1995, 273:1605-1609.

[6] Huxley R,Ansary-Moghaddam A,Berrington de Gonzalez A,et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer, 2005, 92: 2076-2083.

[7] Rousseau MC, Parent ME, Pollak MN, et al. Diabetes mellitus and cancer risk in a population-based case-control study among men from Montreal, Canada. Int J Cancer, 2006, 118:2105-2109.

[8] Gupta S, Vittinghoff E, Bertenthal D, et al. New-onset diabetes and pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4:1366-1372.

[9] Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology, 2008, 134:981-987.

[10] Stevens RJ, Roddam AW, Beral V. Pancreatic cancer in type 1 and young-onset diabetes: systematic review and meta-analysis. Br J Cancer, 2007, 96:507-509.

[11] Perrin MC, Terry MB, Kleinhaus K, et al. Gestational diabetes as a risk factor for pancreatic cancer: a prospective cohort study. BMC Med, 2007, 5:25.

[12] Yang YX. Do diabetes drugs modify the risk of pancreatic cancer? Gastroenterology, 2009, 137: 412-415.

[13] Ding XZ, Fehsenfeld DM, Murphy LO, et al. Physiological concentrations of insulin augment pancreatic cancer cell proliferation and glucose utilization by activating MAP kinase, PI3 kinase and enhancing GLUT-1 expression. Pancreas, 2000, 21: 310-320.

[14] Zeng H, Datta K, Neid M, et al. Requirement of different signaling pathways mediated by insulin-like growth factor-I receptor for proliferation, invasion, and VPF/VEGF expression in a pancreatic carcinoma cell line. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 302:46-55.

[15] Suzuki H, Li Y, Dong X, et al. Effect of insulin-like growth factor gene polymorphisms alone or in interaction with diabetes on the risk of pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008, 17: 3467-3473.

[16] Chari ST, Zapiach M, Yadav D, et al. Beta-cell function and insulin resistance evaluated by HOMA in pancreatic cancer subjects with varying degrees of glucose intolerance. Pancreatology, 2005, 5:229-233.

[17] Isaksson B, Strommer L, Friess H, et al. Impaired insulin action on phosphatidylinositol 3-kinase activity and glucose transport in skeletal muscle of pancreatic cancer patients. Pancreas, 2003, 26: 173-177.

[18] Basso D, Millino C, Greco E, et al. Altered glucose metabolism and proteolysis in pancreatic cancer cell conditioned myoblasts: searching for a gene expression pattern with a microarray analysis of 5000 skeletal muscle genes. Gut, 2004, 53:1159-1166.

[19] Liu J, Knezetic JA, Strommer L, et al. The intracellular mechanism of insulin resistance in pancreatic cancer patients. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85: 1232-1238.

[20] Ahren B, Andren-Sandberg A. Glucose tolerance and insulin secretion in experimental pancreatic cancer in the Syrian hamster. Res Exp Med, 1993, 193:21-26.

[21] Wang F, Larsson J, Adrian TE, et al. In vitro influences between pancreatic adenocarcinoma cells and pancreatic islets. J Surg Res, 1998, 79: 13-19.

[22] Katsumichi I, Pour PM. Diabetes mellitus in pancreatic cancer: is it a causal relationship? Am J Surg, 2007, 194:S71-S75.

[23] Shimizu Y, Yasui K, Matsueda K, et al. Small carcinoma of the pancreas is curable: new computed tomography finding, pathological study and postoperative results from a single institute. J Gastroenterol Hepatol, 2005, 20: 1591-1594.

[24] Pannala R, Basu A, Petersen GM, et al. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. Lancet Oncol, 2009, 10: 88-95.

[25] Chari ST. Detecting early pancreatic cancer: problems and prospects. Semin Oncol, 2007, 34: 284-294.

[26] Pelaez-Luna M, Takahashi N, Fletcher JG, et al. Resectability of presymptomatic pancreatic cancer and its relationship to onset of diabetes: a retrospective review of CT scans and fasting glucose values prior to diagnosis. Am J Gastroenterol, 2007, 102: 2157-2163.

[27] Basso D, Greco E, Fogar P, et al. Pancreatic cancer-derived S-100A8 N-terminal peptide: a diabetes cause? Clin Chim Acta, 2006, 372: 120-128.

[28] Kolb A, Rieder S, Born D, et al. Glucagon/insulin ratio as a potential biomarker for pancreatic cancer in patients with new-onset diabetes mellitus. Cancer Biol Ther, 2009, 8: 1527-1533.

[29] Li D, Yeung SC, Hassan MM, et al. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology, 2009, 137: 482-488.

2010-04-12)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.06.032

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

李兆申，Email:zhsli@81890.net