藥學信息在新藥研發立項中的作用探討

包旭 喻曾珍

（四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

新藥研發是一項周期長、投入大、不可預測因素多的系統性工程，具有高度風險。因此，在新藥開發中，立項工作是直接影響新藥開發成功與否的關鍵，也是每個醫藥企業研發前的工作重心。而藥學信息可客觀反映影響新藥開發的政策、市場、經濟和技術等方面的因素，是立項調研的主要對象。對這些信息的全面收集和科學評判可為新藥研發立項提供正確參考和決策支持。因此，藥學信息在新藥研發立項中具有非常重要的作用。

1 藥學信息在新藥開發立項中的重要意義

新藥，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品[1]。本文提到的新藥，主要指已在國外上市但尚未在中國上市的一類新藥，更確切是指治療效果良好，而專利即將失效的國外熱點化藥品種。藥學信息，也稱為藥物信息或藥品信息，它的內容非常廣泛，廣義的藥學信息包括了藥學學科所有方面的信息，甚至還涉及大量的醫學學科的信息。如藥品的研發信息、藥品專利信息、藥品生產和上市信息、藥品價格信息、藥品的監督和管理信息、藥學教育信息、藥學各專業學科的信息、藥物使用信息、疾病變化、耐藥性、生理病理狀態、健康保健信息等，都屬于藥學信息，幾乎包括了藥物的研發、生產、經營、檢驗、使用等全部的過程每一個方面的信息[2]。

自2007 年10 月1 日新修訂的《藥品注冊管理辦法》實施以來，企業的生存與發展逐漸從制劑改良轉向新藥開發，因此，新藥研發立項工作的重要性日益凸顯出來。而藥學信息不僅是新藥研發立項的基礎，也是決策活動的起點和前提。基于客觀藥學信息和綜合評估結果擬定的新藥項目能夠最大程度地規避政策風險、市場風險、經濟風險和技術風險，降低研發成本，提高效益的最大化。

2 藥學信息是新藥立項的基礎

新藥立項要考慮四大要素，分別是政策、市場、經濟、技術。針對這四個因素，需要以下藥學信息予以支撐。

2.1 藥學政策信息

藥學政策信息包括新藥品種的法律狀態，亦稱藥品知識產權信息，特別是專利保護、行政保護、監測期保護情況，調研人員應明確所保護的地域（國家）、時間（專利期內或專利期外）、范圍（包括化合物專利保護、制備路線保護、制劑保護等）、類型（發明、外觀、實用），避免因檢索不徹底造成的專利侵權。如果檢索到某藥在國外尚處于專利保護期內，調研人員應考慮是否可以另辟蹊徑，通過化合物結構（基團、酸根、衍生物）的改變和優化來規避保護。另外，調研人員還應熟悉新藥的快速審批流程，留意國家出臺相關的政策如創新基金補貼等信息，為新藥研發提供資金支持以節約研發成本。

2.2 藥學市場信息

藥學市場信息包括目標品種的基本信息、治療信息、市場需求信息和競爭產品信息等。其中基本信息包括藥品的Cas 號、通用名、商品名、化學結構、劑型、規格、原研廠家和研發時間、上市國家和時間等信息。治療信息包括適應證、藥理機制和分類、療效、安全信息以及是否屬于罕見病用藥，這些藥學信息可輔助調研人員估算市場容量，避免在投入較大研發成本后，所研發的新藥因療效不佳或安全性差而迅速退出市場，為患者和制藥企業帶來極大損失。市場需求信息包括患者的人口統計學和流行病學調查信息，這些藥學信息主要用于分析用藥現狀和未來的治療趨勢，預測市場容量是擴大或萎縮。橫向和縱向分析國內已上市和國外進口同類產品的療效及市場占有率，調研目前正處于研發階段的替代藥品，進一步了解品種的市場價值和潛在風險。

2.3 藥學經濟信息

藥學經濟信息包括新藥的前期內部調研和委托調研費用、原料藥和制劑研發、生產成本估算（包括輔料、催化劑、研發生產人員費用等）、非臨床研究和臨床研究費用、新藥申報費用、創新基金申報費用、參考該品種在國外的價格、了解國內外同類藥品的價格走勢信息等。

2.4 藥學技術信息

藥學技術信息包括生產制備工藝、質量標準參考、生產檢驗的儀器與設備條件、非臨床和臨床研究資料，研發和生產人員配置等，立項之前應調研以下藥學信息：合成和制劑（包括原料、中間體和輔料）的專利信息、國內外藥品、醫藥中間體合成與制劑研究資料文獻綜述、各國藥典等，對研發的時間和所需的技術進行深入評估。

由此可見，在新藥立項調研過程中，前期獲得的藥學信息越客觀、越充分，對目標品種的分析就越準確。站在新藥立項調研者的角度，對于這些信息還要進行甄別，任何盲目的決策都可能造成無法挽回的損失。同時，由于有價值的信息往往不能輕易獲取，因此建立良好的信息通道和來源也很必要。下面針對藥物研發的各個方面，結合檢索流程介紹一些專業性的、綜合的數據庫和網站。

3 新藥立項中藥學信息的獲取途徑

3.1 藥學政策信息檢索

Pharmaprojects 是世界藥物研制開發處于領先地位的智能型數據庫。自1980 年建庫以來含有30 000 多個品種。它監控著國際上處于研發活躍階段的每一個重要新藥，提供給客戶產品開發的全面資料，每月都有1 000 余個藥物更新。

調研人員首先可通過設定專利失效時間段（例如2011-2016 年）在Pharmaprojects 數據庫中檢索出未來5 年內專利將失效的品種目錄，例如禮來的抗精神分裂癥藥Zyprexa（2011 年到期） 和默沙東的抗過敏藥Singulair（2012 年到期）。鎖定某個品種后，從Pharmaprojects 中可查得該藥的Cas 號以及化合物專利號。除Pharmaprojects外，還有IMS Health 公司旗下的IMS R&D Focus、Thomson 公司的Thomson Pharma、Ensemble 數據庫以及免費的Pharmalive 數據庫等可供調研人員檢索。

根據查得的Cas 號進入美國化學文摘（CA）或Scifinder 數據庫檢索與該化合物相關的期刊文獻，根據首篇文獻的發表年代判斷該化合物是否已經失去新穎性（首篇文獻的發表時間迄今已經超過20 年則無化合物專利保護），借此推斷化合物專利是否失效。更精確的方法是利用專利號進入美國、日本、歐洲專利局或中國專利信息網、國家知識產權局網站檢索，通過專利申請時間和批準狀態判斷品種的失效情況。確定將要開發的新藥化合物不會引起法律侵權，是立項調研的首要目的和新藥開發的大前提。

其次，國家食品藥品監督管理局（SFDA）網站的法律法規、公告通告兩個欄目和國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）網站的政策規章欄目提供了與新藥申報相關政策法規信息，其中SFDA 網站的“數據查詢—藥品行政保護”欄目可查詢1993 年以后進入中國的進口藥品行政保護情況，中華人民共和國科學技術部網站的項目查詢欄目提供了“國家重點新產品計劃”、“創新基金項目”動態信息。通過收集這些信息，新藥研發項目一旦啟動，申報人員則可以通過提交相應的審查資料最終為新藥開發獲得政策和資金上的支持。

3.2 藥學市場信息檢索

上文提及的Pharmaprojects 等數據庫亦可檢索品種的基本信息。美國FDA 的Drugs@ 庫、Dailymed 數據庫可查詢新藥的說明書，歐洲EMEA 的人用藥品公眾評估報告可查詢該品種在歐洲的療效評價信息，根據說明書和人用藥品公眾評估報告可了解該品種的生產廠家、適應證和安全性信息。以Singulair 和Zyprexa 為例，分析其治療領域，抗過敏藥Singulair 的適用人群大于抗精神分裂藥物Zyprexa 的適用人群，意味著前者的市場容量大于后者。但還需研究競爭產品信息，檢索到與Singulair 處于相同或相似治療領域或藥理分類下的藥物有孟魯司特、扎魯司特、苯噻羥脲、布地奈德等，依次檢索這些藥物的適應證、療效、給藥途徑、用法用量和安全性等信息，將這些信息與Singulair 逐項對比，最終確定該藥是否具有研發價值。在新藥療效的研究與比對中，以下數據庫提供了豐富的臨床信息。

Facts & comparison 數據庫創建于1945 年，2010 版主要收載了22 000 余種處方藥（包括國外上市國內未上市品種）以及6 000 種非處方藥的通用名、商品名以及別名和類別名稱；使用了3 000 多個圖表和表格從多個方面對比描述藥物的性質，同一藥物組中藥物療效對比信息非常豐富和專業。

Miromedex 的Drugdex 數據庫是1974 年Micromedex公司建立的基于證據的臨床醫藥知識專業數據庫。它主要針對藥品臨床使用信息，以藥品通用名稱為線索編撰，再經國際專家評審而成的獨立專論。其中藥品涵蓋FDA批準藥、在研處方藥、非處方藥、非美國制劑，共收錄超過2 300 個藥物專論。每篇專論詳細探討每個藥物的使用情況，其中引用了大量的案例、文獻來源和藥物治療的比較信息，信息量極大，每季度更新一次，具有很高的參考價值和權威性。

此 外，Drugdex-Trade name drugs 和Martindale Tradename Products 數據庫可查詢同種活性成分的不同制劑、商品名和上市國家情況。有助于了解目標新藥在其他國家的上市情況。

3.3 藥學經濟信息檢索

國外的Drugstore、Michigandrugprices 網站可以檢索到某些已在國外上市、中國尚未開發的新藥制劑價格，一些國外企業的官方網站、財務報表分析中也涉及有與該品種相關的價格、銷售信息。由于新藥的研發和生產涉及多種化合物、醫藥中間體，分子結構不同導致化合物的價格各不一樣，成本估算方法較為復雜，在這里暫不作介紹和探討。

3.4 藥學技術信息檢索

技術信息主要是指新藥的制備工藝、臨床研究資料等，對這些信息進行初步評判，確定企業是否具有相應的研發能力和生產條件。比如有的新藥化合物性質特殊，小試可以達到制備條件，但中試和放大生產時存在溫度條件無法達到、易燃易爆、對環境危害較大、反應周期長、收率不佳等一系列問題。因此，這就要求立項人員初步篩選出一些制備路線并對路線的專利情況進行評判，然后提交給研發人員，研發人員再根據已有的路線進行優化，最終確定新藥的制備工藝。這期間貝爾斯坦數據庫可提供參考信息。

化學文獻數據庫貝爾斯坦包括1 000 萬余個化合物，2 250 萬余個反應，96 萬余篇文獻。主要數據的索引分為3 部分：化學物質部分收集了結構信息及相關的事實和參考文獻，包括化學、物理和生物活性數據；反應部分提供化學物質制備的詳細資料，幫助研究人員用反應式檢索特定的反應路徑；文獻部分包括引用、文獻標題和文摘，化學物質部分和反應部分的條目與文獻部分有超鏈接。用戶可以用反應物或產物的結構或亞結構進行檢索，更可以用相關的化學、物理、生態、毒物學、藥理學特性、以及書目信息進行檢索。除了貝爾斯坦外，美國化學文摘開發的Sciencefinder 數據庫也在新藥研發過程中使用頻繁，免費的制備工藝數據庫還有藥物在線的有機反應數據庫、國際藥用輔料協會網站等。

一直以來，新藥在國外的研發與申報的臨床資料被各制藥公司視為商業機密保護，調研人員很難檢索得到相關信息。但我們利用新藥代碼或藥名在Medline 等文摘型數據庫中進行廣泛檢索，也可收集到與該品種臨床研究相關的文獻。此外，美國國立圖書館的Clinicaltrials 數據庫可查詢到新藥部分臨床研究信息。

Clinicaltrials 始建于2000 年，包括在全球174 個國家的96 962 個臨床研究（每天都有新增），可根據藥物名稱或新藥代號檢索已上市藥物的臨床研究以及未上市藥品各階段的臨床研究信息。這些信息包括委托研究的單位、研究機構、受試者情況和數量、研究目的（適應證、劑量等）、研究的狀態（結束或正在進行）、劑量方案等信息，有的臨床研究會把研究結果所發表的文獻地址列出來。除Clinicaltrials 外，毒理數據庫TOXNET 也可為臨床調研提供藥學毒理信息。

綜上所述，新藥立項調研關系到制藥企業的研發戰略能否順利實施，關系到新藥研發的成敗。新藥研發風險很高，藥學信息調研應先行。只有全面收集藥學信息，加以科學地進行分析與評估，才能使企業在不斷變遷的醫藥環境中贏得主動和先機。

[1]中華人民共和國藥品管理法實施條例[S]. 北京:國家食品藥品監督管理局，2002.

[2]楊世民. 醫院藥事管理[M]. 北京：人民衛生出版社，2006：178-179.