FGF21的生物學功能及臨床研究進展

王會巖，李艷，李校堃

·綜述·

FGF21的生物學功能及臨床研究進展

王會巖，李艷，李校堃

成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是最新發現和糖脂代謝有關的因子，它可以調控各種內分泌功能[1]。本文就它的來源、生物學功能及臨床研究進展作一概述。

1 FGF21 的來源

2000 年，Nishimura 等[2]從小鼠胚胎組織中分離出FGF21，小鼠 FGF21 蛋白質由 210 個氨基酸組成，在氨基末端有 30 個氨基酸組成的典型信號肽序列。內核區有28 個氨基酸殘基是高度保守的，其中有 10 個可以與成纖維細胞生長因子受體（FGFR）相互作用。人 FGF21 蛋白質由 209 個氨基酸組成，包括 28 個氨基酸組成的信號肽序列在內。其編碼基因位于 α1，2-墨角藻糖基轉移酶基因5’-側翼區，編號 AB006136[3]，即 19q13，1-qter 區。在氨基酸序列上與鼠源有 75% 的同源性[2]。

2 FGF21 的生物學功能

2.1 FGF21 可以特異性調節小鼠 3T3-Ll 脂肪細胞和人脂肪細胞對葡萄糖的攝取

Kharitonenkov 等[4]在 2005 年率先發現 FGF21 能明顯增加鼠 3T3-Ll 脂肪細胞及人脂肪細胞葡萄糖吸收，但與胰島素的快速作用現象不同，細胞的葡萄糖攝取作用既不靠增加外源性肝素調節也不依賴胰島素。4 個小時才能顯示出FGF21 對細胞的治療效果。FGF21 的半衰期很短，卻可以發揮較長時間的藥效，停藥后，還可以持續 24 h。2007 年有研究表明，FGF21 每天注射 100 mg/kg 劑量，持續注射6 周的糖尿病恒河猴體內，糖尿病猴體內空腹血糖值由12 mol/L 降至 8 mol/L左右，空腹胰島素水平下降 50%[5]。Wang 等[6]用分子伴侶融合表達人源 FGF21 蛋白的方法獲得的純蛋白，在 STZ 誘導的 2 型糖尿病大鼠模型中得到的結果是能夠明顯降低血糖。

2.2 FGF21 可以改善胰島素抵抗

Arner 等[7]研究發現，FGF21 處理脂肪細胞 3 d 后，FGF21 能衰減激素刺激的脂解作用，不會出現短期效應。FGF21 不會影響涉及調控脂解作用基因 mRNA 的表達，但是能顯著降低與脂質小滴相關的磷脂蛋白的表達，而不影響分化。FGF21 提高人胰島素敏感性的作用機制是抗脂解作用。

FGF21 并非是胰島素的類似物或致敏劑，因為在3T3-L1 脂肪細胞未觀察到 FGF21 依賴性胰島素受體酪氨酸磷酸化。但在糖尿病嚙鼠動物用 FGF21 處理或 FGF21轉基因小鼠，FGF21 可以增強胰島素敏感性。FGF21 是非胰島素依賴性的，與胰島素無明顯協同作用，但能表現出疊加效果[4]。Xu 等[8]在飲食誘導肥胖鼠研究中發現，FGF21劑量依賴性地減少體重及全身體脂，FGF21 明顯降低了血糖、胰島素及血脂水平，并逆轉肝臟脂肪變性。FGF21 也分別顯著地改善正常鼠和 DIO 鼠肝臟以及周邊胰島素敏感度，不依賴于體重的減少。Berglund 等[9]研究發現，給ob/ob 小鼠持續 6 h 的 FGF21，并嵌夾葡萄糖以評估FGF21 對血糖變化的直接代謝作用。同位素跟蹤技術在兩項實驗中都被用來測量整個機體及特異組織中的血糖變化。結果表明 FGF21 能提高肝臟的胰島素敏感性。

2.3 FGF21 可以保護胰島 β 細胞的存活

胰島 β 細胞功能受損是 2 型糖尿病發病的生理基礎。而 FGF21 可以改善胰島 β 細胞的功能。Wente 等[10]研究FGF21 對胰腺 β 細胞的作用時發現，在小鼠胰島和胰島-1E 細胞中，FGF21 激活細胞外信號調節激酶 1/2 和 Akt信號途徑。FGF21 可以提高正常小鼠胰島素 mRNA 水平和蛋白水平，但無葡萄糖誘導胰島素分泌功能。正常或db/db 小鼠進行 FGF21 短期治療降低了胰島素水平，改善了葡萄糖清除率。持續處理 8 周的 db/db 小鼠，FGF21 矯正了高血糖癥，保護了 β 細胞的功能和數量。與對照組動物相比，FGF21 處理組的循環血漿胰島素水平升高。此外，組織學檢查顯示，每個切片胰島的數量增加 340%，β 細胞數增加 280%，并且每個胰島中 β 細胞的數量增加 130%，這些與 FGF21 介導的衰減有關（衰減發生在由細胞因子誘導的半胱氨酸酶 3/7 激活以及在 INS-1E 細胞中發生的DNA 斷裂），并引起 Akt 依賴性 BAD（細胞死亡的BCL2對抗物）的磷酸化作用，為細胞程序性死亡的抑制者及細胞存活的啟動者[11]。由此可見，FGF21 對胰腺的作用是因為FGF21 在葡萄糖內環境穩定中起到的有益作用。另外，FGF21 對糖脂毒性和細胞因子誘導的胰島細胞凋亡有局部保護作用。

2.4 FGF21 具有降脂作用

將 FGF21 注射到糖尿病恒河猴體內，糖尿病猴體內空腹血糖、胰島素水平明顯下降。同時還改善了脂蛋白圖譜，高密度脂蛋白膽固醇提高 30% 左右，低密度脂蛋白膽固醇減少近 10%，甘油三酯水平減少 50%[5]。實驗表明，FGF21可劑量依賴性的減少體重及全身體脂，FGF21 明顯降低了血脂水平，并逆轉肝臟脂肪變性。肝臟甘油三酯的減少與FGF21 抑制核固醇調節元件結合轉錄因子-1（SREBP-1）及一系列基因的表達有關，包括參與脂肪酸及甘油三酯合成的一些基因[12]。在高脂飲食及生酮狀態下 FGF21 轉錄表達增加，且這種作用與 PPARγ 激動劑改變脂肪組織的基因表達有關，即 FGF21 基因是 PPARγ 的直接靶基因。

2.5 FGF21 可以抵抗飲食誘導的肥胖

肥胖主要是脂肪細胞病理性增生和肥大的一種狀態。FGF21 具有抗肥胖作用，Coskun 等[13]和 Xu 等[8]分別將FGF21 注射至高脂飲食所致的肥胖（DIO）小鼠，結果發現 FGF21 呈劑量依賴性降低小鼠體重及體內脂肪含量。Coskun 的試驗中，經過 FGF21 處理后的動物能量消耗增多，脂肪利用和脂質代謝加快，肝臟脂肪變性減少。對轉錄子和血液細胞因子的研究也顯示出 FGF21 具有改善胰島素和來普汀的抗性，提高脂質氧化，抑制肝臟形成新的脂肪和激活脂肪的無效耗能循環。總之，這些數據表明 FGF21表現出了有效治療肥胖和脂肪肝所必需的治療學特征以及提供了在代謝調節因子效用方面的新的見解。

2.6 FGF21 與生酮的關系

FGF21 處理后導致 HFD（high fat diet）誘導的肝臟脂肪變性的顯著改善。Inagaki 等[14]提出 FGF21 通過動員脂肪細胞中脂肪酸到肝臟進行氧化作用來增加肝臟中酮的生成。Badman 等[15]研究發現高脂、低碳水化合物飲食（KD）喂養小鼠有明顯肝代謝和能量穩態的改變。高脂、低碳水化合物飲食喂養鼠，肝臟 FGF21 的沉默引起了脂肪肝、高血脂，減少了血漿酮，這可能是因為調節脂質和酮代謝的關鍵基因的改變引起的。因此，肝脂質正常氧化激活、三酰甘油清除和高脂、低碳水化合物飲食誘導的生酮作用都需要肝FGF21 活化。這些結果表明肝 FGF21 是脂質內環境穩態的重要調節因子，而且對肝激素分泌有生理作用。

2.7 肝細胞特異性 FGF21 過表達可以延緩化學法誘導的肝癌的產生

Huang 等[16]研究表明：大多數組織特異性病理改變與不適當的 FGF 信號轉導有關。在肝臟組織中，肝細胞特異性 FGF21 的過表達影響正常肝臟發育及損傷后的代償性反應，但可以延緩化學物質誘導的肝癌的產生。在肝癌早期FGF21 與 FGFR4 結合抑制肝癌形成，而到一定階段FGF21 與 FGFR1 結合又表現為促進肝癌形成。可見在肝癌細胞分化過程中，FGF21 通過不同 FGFR 表現出兩種截然不同的功能，但不會對肝癌發生率有影響。因此，在化學物質誘導的肝癌形成過程中，FGF21 的藥用價值只能體現在肝癌形成的早期，到肝癌的一定階段后反而加速肝癌的進程。

2.8 FGF21 在胚胎發育中的重要作用

Yamauchi 等[17]在斑馬魚胚胎中分離到了 FGF21，研究發現，敲除 FGF21 的斑馬魚胚胎的紅細胞及粒細胞生成能力受到明顯抑制，而該現象在向胚胎注入 FGF21 后得到緩解。除此之外，FGF21 敲除后的斑馬魚胚胎發育未發現有其他影響。這項研究證明 FGF21 在斑馬魚發育過程中對造血細胞的發育起重要作用。但是該現象尚未在哺乳動物研究中發現，因此，高等動物中 FGF21 因子是否對血細胞生成有影響還需進一步證明。

2.9 FGF21 能通過血-腦脊液屏障

Hsuchou 等[18]實驗證明：FGF21 通過血-腦脊液屏障的速度比白蛋白通過血-腦脊液屏障的速度快 4 倍。在 FGF家族的成員中只有 FGF2 和 FGF21 可以通過血-腦脊液屏障。FGF21 的這種特性有可能對于治療一些神經系統疾病具有一定的作用。

2.10 FGF21 與神經性厭食癥的關系

Dostálová 等[19]在探討 FGF19 和 FGF21 與人體內分泌指標的關系研究表明，血漿中 FGF21 水平的降低，可能與神經厭食癥或對這種疾病的復雜的適應性反應的病理生理有關。這項研究在一所大學醫院進行。選取 17 個患有神經性厭食癥的婦女和 17 個正常婦女進行研究。發現神經厭食癥患者血漿 FGF19 水平沒有明顯差異，而血漿 FGF21水平顯著減少，血漿中 FGF21 水平與體重指數和血清瘦素及胰島素呈負相關，與此相反，FGF19 沒有變化。這提示我們 FGF21 低水平可能與神經性厭食癥的發生有關。

Fazeli 等[20]在探討 FGF21 和生長激素及胰島素樣生長因子-1 的關系時發現，FGF21 可以介導神經性厭食癥患者生長激素的抵抗。該研究選取 23 個女患者，其中 11 例患有神經性厭食癥，12 例體重正常作為對照組。結果表明患者組 FGF21 的水平明顯高于對照組，而胰島素樣生長因子- 1 明顯低于對照組。

2.11 血清中 FGF21 的水平取決于腎功能

Stein 等[21]在探討長期血液透析患者的血清中 FGF21水平和腎消除的關系時，以腎小球濾過率（GFR）“50 ml/min”作為對照，確定長期血液透析（CD）的患者 FGF21 水平。實驗分 2 組，正常組（60 人）和長期血液透析組（60 人），用 ELISA 方法檢測血清中的 FGF21 水平、血糖、炎癥以及和血脂代謝有關的生化指標。結果表明長期血液透析患者FGF21 水平是對照組的 15 倍以上。推測長期血液透析患者血清 FGF21 水平與 GFR 呈顯著負相關。

3 FGF21 在臨床上的研究進展

3.1 FGF21 在臨床上的安全性

FGF21 是 FGF 基因家族的成員。大多數的 FGF 具有廣譜的促有絲分裂能力[22]。Kharitonenkov 等[4-5]選取了FGF 家族中代表性敏感細胞 3T3-L1（脂肪細胞）、NIH3T3（成纖維細胞）、BALB/c3T3（成纖維細胞）、4MBr5（猴上皮）、HUVECs（人臍靜脈上皮細胞）等細胞株來檢測 FGF21引起有絲分裂的潛能。結果發現 FGF21 既沒有促進細胞增殖的能力，也不會拮抗 FGF 家族其他成員的功能。將FGF21 注射兩月以上的小鼠和恒河猴體內也沒有任何組織增生現象，FGF21 轉基因鼠（轉基因鼠體內 FGF21 量是正常鼠的 150 倍左右）在整個生命過程中未發現與對照組的區別，體內也未發現腫瘤等其他異常狀況。Inagaki 等[14]研究發現，盡管糖尿病動物葡萄糖水平接近正常化，無論健康動物還是患病鼠在其禁食或者進食階段都不會發生低血糖癥，即使在超過藥理學劑量的 FGF21 也不會出現低血糖癥。FGF21 與目前市場上主要的治療糖尿病的藥品（胰島素、噻唑烷二酮、PPARγ 激動劑等）不同，后者在治療的同時因劑量不當而產生的副作用（如大劑量的胰島素導致的低血糖，噻唑烷二酮導致的肝功損壞及水腫等）都沒有在FGF21 的動物實驗中發現。這些足以證明 FGF21 這個蛋白在用藥方面是非常安全的。

3.2 病理情況下 FGF21 水平的變化

G?lman 等[23]檢測了 76 個健康人血漿中 FGF21 的水平，結果表明個體間差異較大，FGF21 的水平從 21 pg/ml至 5300 pg/ml 不等，而且血漿 FGF21 的水平與體重指數、年齡、血糖、血脂及膽汁酸水平、膽固醇合成等無明顯相關性，同時還選取了 5 名健康人檢測 FGF21 的水平，夜間進行采血每隔 90 min 一次，結果表明 FGF21 水平相當穩定，不會受空腹或進餐狀態轉換的影響，也沒有晝夜節律現象。該研究還顯示短期的禁食（12 ～ 48 h）不影響 FGF21 水平，但合成乙酰丁酸顯著增加，明顯誘導了生酮反應。但是隨著禁食時間的延長，FGF21 水平有所增加，并且酮體的生成不依賴于 FGF21 的水平。該發現與小鼠體內的研究結果恰恰相反[14]。G?lman 等[23]還發現高甘油三酯血癥患者的血漿 FGF21 水平比正常對照組高，非諾貝特類藥物降低甘油三酯的同時可以通過 PPARα 的激活升高 FGF21 水平。

2009 年，上海市糖尿病研究所對不同人群的 FGF21水平與糖脂代謝關系進行了相關研究。對 134 例正常糖調節、101 例單純空腹血糖升高和 118 例單純糖耐量減退的人群測定血清 FGF21 水平；同時還對 31 例正常糖調節、17 例單純空腹血糖升高和 15 例單純糖耐量減退的人群進行高葡萄糖鉗夾實驗，來研究 FGF21 與肥胖程度的血糖、血脂譜和肝酶的關系及與胰島素分泌和敏感性的關系。結果發現，單純糖耐量減退患者 FGF21 水平顯著升高，FGF21水平與胰島素分泌和敏感性無關，而與甘油三酯、總膽固醇、γ-谷氨酰轉移酶獨立相關。因此，推測 FGF21 可能與非酒精性脂肪肝有關。

周婷婷等[24]在對非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者血漿 FGF21 水平及與肥胖、胰島素抵抗等因素的相關性進行了研究。根據是否合并糖尿病將 70 例 NAFLD 患者分為單純脂肪肝組 36 例和2 型糖尿病合并脂肪肝組 34 例，正常對照組 26 例，采用酶聯免疫分析法檢測血漿 FGF21 水平。結果發現，兩組脂肪肝患者中，肥胖比例、BMI 及 WHR 均顯著高于正常對照組，甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、FFA 顯著增高，高密度膽固醇（HDL-C）降低；糖尿病合并脂肪肝組 HOMA-IR 明顯增高，ISI 顯著降低。單純脂肪肝和糖尿病合并脂肪肝患者血漿 FGF21水平明顯高于健康對照組。相關分析顯示：血漿 FGF21 水平與 BMI、WHR、HOMA-IR、TG、FFA 呈正相關，與 HDL、ISI 呈負相關。多元逐步回歸分析顯示：WHR、HOMA-IR、TG 是血漿 FGF21 的獨立相關因素。因此，推測 NAFLD患者血漿 FGF21 水平升高，FGF21 與肥胖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂有關，FGF21 可能在脂肪肝的發生、發展中起了一定的作用。

Li 等[25]研究了 161 例中國糖尿病患者和糖尿病酮癥患者，結果顯示：2 型糖尿病患者血漿 FGF21 水平明顯高于正常組，而糖尿病酮癥患者血漿 FGF21 水平明顯高于 2型糖尿病患者。血漿中 FGF21 水平的改變與糖脂代謝紊亂和胰島素分泌有關，并可能參與了 2型糖尿病及其酮癥的發生發展；Chen 等[26]通過臨床實驗顯示：新發 2 型糖尿病人群尤其是合并酮癥的患者血漿 FGF21 水平顯著升高。Zhang 等[27]研究顯示：肥胖人群血清 FGF21 的濃度顯著升高，與體脂、胰島素、甘油三酯呈正相關，與 HDL-C 呈顯著負相關，血清 FGF21 與代謝綜合征之間存在獨立相關性。

來自天津醫科大學 113 例不同糖耐量患者的研究表明：在不同糖耐量狀態下，血清 FGF21 水平隨糖耐量受損程度的加重而升高；在糖耐量低減患者，胰島素抵抗使其血清 FGF21 水平升高；在糖耐量減低組及 2 型糖尿病組，絕經期前女性的血清 FGF21 水平低于同年齡的男性個體；無論糖耐量狀態如何，血清 FGF21 水平均與肥胖程度密切相關，而與年齡、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后 2 h 血糖等無關，且血清 FGF21 水平還與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關。在糖耐量低減組，血清FGF21 水平還與腹型肥胖胰島素抵抗正相關。在 2 型糖尿病組，血清 FGF21 除還與腹型肥胖胰島素抵抗正相關外，與穩態模型評價胰島細胞分泌功能指數存在負相關；在糖耐量正常組，腰圍和高密度脂蛋白膽固醇是影響血清 FGF21 水平的各自獨立影響因素。在糖耐量低減組，只有腰圍獨立影響血清 FGF21 的水平。而在 2 型糖尿病組，腰圍和高密度脂蛋白膽固醇分別對血清 FGF21水平產生各自獨立的影響[28]。

4 展望

FGF21 是 FGF 家族中一個獨特的成員，它具有多個不同于經典 FGF 家族的分子特點，顯現其獨特的藥理特性。它沒有促進細胞增殖作用，從而大大降低了臨床用藥的風險；它能夠降低血糖、甘油三酯、胰高血糖素和果糖胺的濃度，改善胰島 β 細胞的功能。自從發現其具有類胰島素作用和降脂作用，就引起了人們廣泛關注。美國禮來公司將FGF21 用于治療糖尿病已經進入 II 臨床研究。

目前我們對 FGF 家族的研究一直處于國內領先，已有兩個一類新藥問世。隨著對 FGF21 的結構、功能及作用機制研究的不斷深入，相信在不久的將來對和糖脂代謝有關疾病的研究會獲得新的突破。

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基金項目：吉林省科技廳發展計劃項目資助課題（20080712，20090949）

作者單位：132013 吉林，吉林醫藥學院（王會巖、李艷）；130118 長春，吉林農業大學生物反應器與藥物開發教育部工程研究中心（王會巖、李校堃）

通訊作者：李校堃，Email：xiaokunli@163.net

收稿日期：2010-07-27

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.06.009