胃腸外無創痛給藥的思考

余文海

給藥途徑的選擇，目前仍然以胃腸外的靜脈、肌注方式和胃腸給藥的口服方式為主。口服藥的吞咽困難、刺激胃腸和藥效受損，注射劑有創痛性、不良反應和潛在風險等都不是患者愿意接受的，只是無奈于病魔的纏身不得已而忍受之。隨著廣大患者依從性要求的不斷加強，擺在我們醫藥研發人員面前的艱巨而緊迫的任務就是要盡快攻克“有創痛”給藥這一難關，早日實現“無創痛”給藥這一重大任務目標。

筆者認為，藥物的研究開發必須要突破“藥物劑型”與“給藥途徑”這兩大難關，這兩大難關是制約整個治療過程的瓶頸。藥物的研發必須以精細化、高質量、高效能、無毒性或毒性小和方便使用等為主要原則。茲就藥物劑型的改進和給藥途徑的變通略陳管見，旨在拋磚引玉。

1 改進藥物劑型

納米生物技術于20 世紀 80年代被引入制藥工業，目前是藥物開發研究的熱點。由于納米粒體積極小，如果將納米粒在尺度上下降 3個數量級，其表面積就提高 6個數量級（即 100萬倍），其藥物療效也就能提高 100萬倍。納米藥物可將藥力迅速直接靶向性運載到病灶部位，能提高靶區的藥物濃度，從而提高藥物的生物利用度，以達到提高療效的目的，且能降低藥物的毒副作用和不良反應。下面提出3 種新劑型與同仁商榷：

1.1 納米微丸

時興的刺激響應靶向納米微丸（nanomicelles），能在多種刺激（如 pH 值、溫度、氧化還原電位、磁力和超聲波）作用的基礎上，將所承載的藥物釋放到靶向病灶部位[1]。對于微丸的體積，原則上是在確保藥效的基礎上越小越好。國外有研究者[2]研發了一種體積約 15 nm的極小的微丸，該微丸是一種新型的長效多靶向生物相容性和生物可降解性磷脂微丸劑型，能有效抑制體內髓細胞-1 表達的觸發受體（TREM-1）、反應性氧分子物質和急性肺損傷（acute lung injury，ALI）所產生的熱休克蛋白 90（Hsp90）和主要的效應因子等。這種微丸劑型克服了以往藥物功能上的有限性的不足，且在機體內具有很好的穩定性和生物利用度，適用于急危重癥患者。

1.2 納米貼劑

藥物“貼劑”和藥物“丸劑”一樣都是原來就有的老劑型。貼劑的優勢在于去除了肝臟的首過效應，避免了胃腸道刺激，降低或避免副作用的發生，而且藥物的靶向性較好，患者使用也較方便。納米技術的應用，使傳統貼劑“舊貌換新顏”。藥物大分子被細化成納米級粒子，或吸附在納米級載體上，可以提高藥物溶出速率、增加用藥部位的吸收度。同時，利用納米技術使藥物出現超雙親性界面結構（同時具有超親水性和超親油性），使其更容易透過皮膚和細胞膜屏障。歐洲生產了一種新型藥物貼劑[3]，該貼劑是用 5% 利多卡因制成的，已在歐洲 12個國家的34 所醫療機構進行過 III 期臨床試驗。這種藥物是為治療帶狀皰疹后遺癥神經痛而研制的新型制劑，它可大大減輕疼痛程度，提高痛閾，延長神經痛癥的止痛效果，并具有良好的耐受性，可作為這一疾病人群的一線治療藥物。意大利研制出一種植物提取物貼劑[4]，用市售干生姜提取物（GE）或富含生姜酚的提取物（EDE）制成，具有良好的技術工藝特征，能發揮顯著的抗炎作用。該貼劑對實驗小鼠皮膚和人的表皮均具有顯著的抗炎和消腫作用。其在人表皮的用藥劑量小于實驗小鼠皮膚的劑量。這些貼劑的問世為今后研究開發納米貼劑或更領先的劑型奠定了基礎。

1.3 納米凝膠

凝膠劑[主要指親水性凝膠劑（hydrophilic gels）]，又稱為水凝膠劑（hydrogels）[5]。水凝膠劑是 20 世紀末倍受制藥業界關注的新型制劑，由于它具有延長和控釋活性成分的優點，當時被認為是現代藥業研發最具前瞻性的研究成果。這種制劑通常由親水性聚合物組成，一定濃度的聚合物在一定的條件下會凝膠化，是很好的藥物控釋材料。納米凝膠是一些智能化高分子化合物，能與許多化學分子結合成共聚物（copolymer）并發生一系列生物化學反應。它們的特點是能隨著溫度、pH 值、離子強度及超聲波等外界的標志發生微妙的變化。納米凝膠具有很敏感的智能化可逆反應和智能化釋藥特性，運用納米凝膠可研制智能納米藥物，這種藥物借助功能磁共振光譜成像技術可探視到腫瘤組織內酸中毒狀態、細胞內藥物和siRNA 傳遞釋放過程，能用作癌癥光熱療法的“導航儀”（antennas）和監控癌癥治療效應的細胞凋亡“探測器”（probe）[6]。德國科學家[7]運用疏水性多聚二甲基硅酮（polydimethylsiloxane，PDMS）和十二烷基硫酸鈉分別作為模板劑和穩定劑，制備新型的高密度微孔顯微結構溫度-反應性多聚 N-異丙基丙烯酰胺（N-isopropylacrylamide，PNIPAAm）水凝膠劑。這種新型的水凝膠制劑具有高密度微孔顯微結構特征，相對于常規的PNIPAAm 水凝膠劑來說，這種微孔凝膠劑在室溫下的溶脹率更高，而且當溫度上升到較低的臨界溶液溫度以上時，其反應率顯著地增快。例如：用 40%的PDMS 模板劑配制而成的這種新型微孔水凝膠劑，其中的水分能在5 min 內散失 95% 以上，而常規的PNIPAAm 凝膠劑在同樣時間內僅散失約 14%的水分。這一性能的改進，是由反應溶液中的液狀 PDMS 模板劑完成，它能在聚合作用或交聯作用期間導致微孔結構形成。用作蛋白質模型的溶菌酶和小牛血清蛋白（BSA）可通過物理吸收方法順利載入這些顯微結構智能水凝膠劑中。這種微孔水凝膠劑中的蛋白質的承載效率比常規的PNIPAAm 水凝膠劑高得多。這種新型的微孔制備材料為加強水凝膠劑的承載效率和增強它的大分子藥物模型的控釋能力開辟了一條廣闊的大道。從而為蛋白質和基因傳遞的應用指明了前進的方向。

2 變通給藥途徑

早在20 世紀 90年代初，受中醫無創痛“內病外治”學說思想的影響，筆者就已開始著手進行其他給藥途徑的探詢。中醫藥學本來就是世界上最早的無創痛醫藥學，我們一定要把它世代傳承下去并發揚光大。經過不斷的深入探索，筆者認為，目前最理想的內病外治給藥途徑（即：胃腸外給藥途徑）選定為“臍部給藥”和“皮膚給藥”這兩種途徑。茲簡要分述如下：

2.1 神闕療法

“神闕療法”又稱“臍療法”。“臍”，又稱“神闕”，是人體最原始的呼吸和循環器官。中醫的“神闕主百病”理論，為確立“臍”是內病外治無創痛給藥途徑的重要部位提供了有力的理論依據。從臍部給藥可以治療全身組織器官各部位的疾病。“臍療”就是從臍部敷藥或貼膏藥的一種治療方法，它是中醫自古就有的一種內病外治療法。在筆者創立的“臍朝百脈”[8]學說中，將臍的功能總結為五點，即：臍與經脈相互貫通；臍與血管上下網絡；臍與臟腑彼此通衢；臍與衛氣營血相和；臍與神經傳導互感。認為從臍給藥施治人體各組織器官疾病能收到很好的療效。

2.2 皮膚療法

“皮膚療法”，也就是現代醫學中的“經皮給藥”或稱為“透皮給藥”（transdermal drug delivery，TDD）。該方法無論中醫還是西醫都在應用，但皮膚角質層是一只“攔路虎”。迄今，皮膚角質層是經皮給藥的主要障礙已成為國內外學者的共識，大家都在加緊研究如何突破這個瓶頸[9]。近年來，隨著醫藥科技的不斷深入發展，經皮給藥治療內、外科疾病已日漸增多。20 世紀 90年代末葉，國外研制出一種經皮給藥微針（microneedles）[10]，它是一種在微針上包藥的新型貼劑。這種微針貼劑的針尖能刺穿皮膚角質層讓藥物順利進入皮下組織，以便將藥物輸送到病灶部位。該微針不觸及神經血管，是一種無痛給藥的新療法。

3 結語

良好的給藥途徑與理想的藥物劑型是決定中醫藥學生存與發展的生命線。必須著重進行無創痛給藥途徑的研究探索和與之相配套的中藥新劑型研究。無論何時，也無論科學技術發展到什么程度，“胃腸外給藥途徑”將是人類祛病療疾、養生保健的主要給藥途徑，而“無創痛”給藥方式必將取代“有創痛”給藥方式。

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[8]Yu WH.Discussion on “convergence of vessels in the umbilicus”.Acta Chin Med Pharmcol, 1995(3):8-9.(in Chinese)余文海.試論“臍朝百脈”.中醫藥學報, 1995(3):8-9.

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[10]Henry S, McAllister DV, Allen MG, et al.Microfabricated microneedles: a novel approach to transdermal drug delivery.J Pharm Sci, 1998, 87(8):922-925.