頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應原因初探

陳慶年

(江蘇省泰州市藥品招標服務中心，江蘇 泰州 225300)

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第3代頭孢菌素頭孢哌酮和β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦按一定配比組成的復方制劑。頭孢哌酮通過抑制細菌細胞壁的合成而達到殺菌作用，舒巴坦除對淋球菌和不動桿菌屬有抗菌活性外，還可抑制β-內酰胺酶的活性，從而增強頭孢哌酮對產酶耐藥菌株的抗菌活性[1]，兩者結合能明顯增強頭孢哌酮的抗菌作用，臨床治療可取得很好的療效。其常見的不良反應有胃腸道癥狀、過敏反應、頭痛及藥物熱等，以皮疹及惡心、嘔吐最常見，偶有注射部位疼痛;可致血液系統改變，如中性粒細胞減少癥、血紅蛋白減少、血小板減少、低凝血酶原癥等;近來還有致喉頭水腫、三叉神經痛、雙硫侖樣反應和肝損害的報道。其不良反應發生機制不完全清楚，筆者擇其代表性不良反應進行原因探討，供廣大臨床醫藥工作者參考。

1 藥物熱

藥物熱是因使用藥物直接或間接引起機體的發熱，是藥物不良反應的表現之一。正確認識藥物熱，有助于對患者的病情及時、準確地判斷，防止誤診、誤治。藥物熱以抗感染藥物所致最常見，可能是藥物作為外來的抗原性物質與體內抗體間所發生的一種非正常的免疫反應。幾乎每一種抗菌藥物均可引起一些變態反應，該變態反應在藥理學上難以預測，與劑量無關，屬質變型異常，減少劑量后不會改善癥狀，必須停藥;按發病機制歸類屬于Ⅲ型(免疫復合物型)變態反應，常與患者特異性體質有關。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉系β-內酰胺類抗生素，β-內酰胺類藥物所致藥物熱常表現為體液免疫及細胞免疫雙重異常，表現為外周血IgG，IgA，IgM，CD3，CD4，CD8值明顯增高[2]。這不僅可誘導機體內B淋巴細胞大量克隆增殖，轉化為漿細胞，合成大量免疫球蛋白，而且能刺激外周血CD4+及 CD8+T 細胞克隆增殖[3]。王玲等[4]報道 3例患者，因感染應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，體溫不但不下降，反而較用藥前增高;或本不發熱，應用抗生素后驟然高熱;或原有病情已改善，發熱仍持續存在，不能用原有的感染來解釋又找不到其他原因，考慮為藥物熱。對于藥物熱，最好的辦法是防患于未然。首先應掌握用藥指征，不濫用抗生素;其次應仔細觀察病情，明確診斷，對癥下藥。在考慮發熱各種可能性的同時，一定要把藥物熱包括進去，尤其是有過敏體質者。另外，老年人由于免疫功能減退，易發生免疫紊亂，更要注意藥物熱。

2 過敏反應

單樺等[5]統計發現，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的不良反應以一般性過敏、過敏性休克為主，比例高達52.94%。劉皈陽等[6]報道頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的過敏樣反應發生率為29.6%，皮膚及其附件損害發生率為31.8%。導致過敏反應的原因是頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉都有致敏的可能，且與青霉素有交叉過敏反應。一般認為，頭孢哌酮R1側鏈是主要抗原決定簇，在生產過程中混入蛋白質、雜質與頭孢菌素的降解物，具有抗原性，可引起過敏反應[7]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉或其降解產物與組織蛋白結合后獲得免疫原性，可刺激機體CD4+Th2細胞與B細胞產生特異性IgE抗體，IgE抗體以其Fc段與靶細胞如肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面FcεR結合，機體呈致敏狀態。致敏者再次接觸此類抗原，特異性抗原與靶細胞2個以上IgE分子結合，即可能介導橋聯反應，橋聯反應引發FcεR聚集，介導細胞脫顆粒。細胞脫顆粒后釋放血管活性物質，如組胺、肝素、前列腺素、5-羥色胺，白三烯及多種酶類，可引起平滑肌收縮、黏液分泌、毛細血管擴張、血管通透性增加、血壓下降、組織損傷，產生的過敏性休克多為速發型超敏反應，嚴重的可致患者死亡。

3 血液系統改變

凝血功能障礙和出血并發癥可能是頭孢菌素不良反應中最嚴重的一種血液學毒性反應。與文獻報道的其他頭孢類抗生素一樣，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可引起血液系統的改變，其中血小板減少癥所占比例為0.8%，因此，具有致出血的潛在危險。頭孢哌酮具有硫甲基四氮唑側鏈，可干擾體內維生素K的代謝，阻礙凝血酶原的合成，擾亂凝血機制，而導致較明顯的出血傾向，提示在應用過程中應監測血小板數量，必要時可應用維生素K1來拮抗出血傾向。段麗芳等[8]報道2例患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后血小板嚴重下降，2例患者都存在腎功能不全，長期維生素K攝入不足和抗菌藥物應用減少其合成，但都無常規補充維生素K，也可能進一步促使凝血功能不全。同時，由于患者機體整體狀況較差，以致在停藥后和對癥治療后血小板也無法恢復正常。提示今后使用該類藥品時，應注意維生素K的補充，同時考慮患者的基礎疾病和機體狀況，否則可能會引起不可逆的甚至是致死性的損害。

4 肝臟損害

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導致嚴重肝功能損害的報道少見，導致嚴重肝臟損傷主要是其中頭孢哌酮的作用。發病機制可能與頭孢哌酮主要通過膽汁排泄，僅19% ～35%自尿排泄，肝臟病變及膽道阻塞時藥物清除率降低、半衰期延長、分布容積增大等有關。值得注意的是，盡管多數用藥參考及藥物說明書中均明確指出:頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉慎用于嚴重肝臟疾病、嚴重膽道梗阻、老年人以及腎功能障礙同時存在肝功能不全的患者，但臨床用于肝病肝功能不全患者的報道并不少見，更有研究者將之作為肝硬化并發自發性細菌性腹膜炎的首選藥物[9]。因此，該藥對肝臟的不良反應應引起臨床醫生足夠的重視，對于上述存在肝功能不全或膽道梗阻患者應慎重使用，確需應用時應告知患者或家屬不良反應情況并簽字;一旦應用時應監測血藥濃度，嚴密觀察病情變化，注意臨床癥狀、體征，同時應監測肝功能，發現異常情況及時停藥，并予以保肝及支持治療，避免出現嚴重肝臟損害以及患者死亡。

5 三叉神經痛

三叉神經痛為三叉神經分布區內反復發作的陣發性短暫劇烈疼痛，臨床上疼痛常局限于一側。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致三叉神經痛較少見。薛玉榮等[10]報道1例，患者從無三叉神經痛史，也無慢性口腔及牙齒疾患，第1次用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時三叉神經疼痛程度較輕，患者可以忍受，第2天再用時癥狀加重。分析原因可能有:患者年老體弱，其重要器官心、肝、腎、腦大多退化，功能減退，排泄功能降低，血清中的藥物濃度升高，從而導致毒性反應;藥品在生產或儲存過程中產生的高分子雜質或其代謝產物進入機體引起變態反應，導致三叉神經炎性水腫;藥物的重復刺激引發潛在的“扳機點”。因此，在臨床用藥過程中應當慎重、注意觀察，對老年患者尤應注意，發現異常情況及時停藥，同時給予對癥支持治療，減輕患者的痛苦。

6 雙硫侖樣反應

白酒的主要成分為乙醇，進入人體后，90%在肝臟內經乙醇脫氫酶作用轉化為乙醛，乙醛在乙醛脫氫酶作用下再轉化為乙酸，乙酸再進入三羧酸循環，最后氧化分解成水和二氧化碳，僅少量的乙醇由尿液排出。雙硫侖可抑制乙醛脫氫酶，使乙醛不能氧化為乙酸，致使體內乙醛蓄積，而產生人體不適。患者服用雙硫侖后在一定時間內飲酒，可發生面紅、頭暈、惡心、嘔吐、心動過速甚至休克，嚴重者可致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭、驚厥和死亡。患者在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉用藥期間或停藥后7 d(也有人提議為安全起見以10 d為宜)內應禁止飲酒(包括白酒、啤酒、含酒精的飲料及糖果)，因為在頭孢哌酮的化學結構上，其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)環的3位上有甲硫四氮唑基團，該基團有抑制乙醛脫氫酶的功能，故與乙醇聯用時可引起一系列不良反應。

[1]張德星，楊景文，姚德鴻，等.舒普深治療26例細菌性感染初步觀察[J].中國新藥雜志，1997，6(2):117.

[2]劉華生.β-內酰胺類抗生素致藥物熱分析[J].中國基層醫藥，2004，11(9):1124.

[3]匡凱英，方 紅.藥疹發病機制研究概述[J].浙江醫學，2003，25(11):700-702.

[4]王 玲，張寶輝.頭孢哌酮舒巴坦鈉致藥物熱3例[J].實用全科醫學，2008，6(1):68.

[5]單 樺，林建群，賀旭東.注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的不良反應分析[J].海峽藥學，2008，20(6):136-137.

[6]劉皈陽，郭代紅，陳 超，等.頭孢哌酮與頭孢哌酮/舒巴坦不良反應的回顧性調查分析[J].藥物不良反應雜志，2008，10(1):15-18.

[7]何云開，劉產明，曾曉輝.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致喉頭水腫及過敏性休克各1例[J].江蘇藥學與臨床研究，2004，12(2):161.

[8]段麗芳，張衛星.頭孢哌酮-舒巴坦致血小板減少2例[J].中國感染與化療雜志，2008，8(4):313-314.

[9]楊 峰.肝硬化并自發性細菌性腹膜炎82例治療體會[J].現代中西醫結合雜志，2006，15(13):1789-1791.

[10]薛玉榮，梁 斌.注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致三叉神經痛一例[J].中國全科醫學，2007，10(6):507.