膽堿酯酶與2型糖尿病

王 靜，李啟富，程慶豐

（1.四川省內江市第一人民醫院，四川 內江 641000； 2.重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016）

糖尿病的發生受到遺傳和環境因素的交互影響，但其具體病因和發病機理尚不完全清楚。目前的研究表明，糖尿病患者血清膽堿酯酶的活性明顯增高。在此就血清膽堿酯酶與糖尿病及其并發癥的關系進行如下總結。

1 膽堿酯酶的生理功能

膽堿酯酶（cholinesterase）是一類催化酰基膽堿水解的酶類，故又稱酰基膽堿水解酶。體內膽堿酯酶分為兩種：一種為乙酰膽堿酯酶，又稱真性膽堿酯酶，主要分布于神經組織，如腦白質和灰質，脊髓、神經節內的神經細胞和神經肌肉接頭，還分布于紅細胞和血清等非神經組織中；另一種為丁酰膽堿酯酶，也稱假性膽堿酯酶，主要分布于肝、胰、心、腸黏膜及血漿，神經組織（如腦白質、神經細胞髓鞘）中也有分布[1-2]。乙酰膽堿酯酶的經典功能是在膽堿能突觸處快速水解神經遞質乙酰膽堿，從而終止膽堿能神經信號的傳遞。它常被用來作為膽堿能神經纖維的標志，其活性可以反映膽堿能神經元的活性[3]。乙酰膽堿酯酶的非經典功能是指除其催化水解功能以外的非酶性功能，包括誘導軸突生長和突觸形成，參與細胞遷移、黏附和凋亡，影響炎癥和免疫反應，促進血細胞形成和淀粉蛋白聚集等。丁酰膽堿酯酶在肝臟合成后立即釋放到血漿中，故其濃度通常能反映其合成速率。血丁酰膽堿酯酶活性測定是評價肝細胞蛋白質合成功能的靈敏指標[4-5]。丁酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的特異性較低，可水解其他膽堿酯類，如琥珀酰膽堿。

2 2型糖尿病時膽堿酯酶的變化

近年來的研究顯示，糖尿病患者血和組織中乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的活性增強。Abbott等[6]報道了1型和2型糖尿病患者血清丁酰膽堿酯酶水平明顯高于正常受試者，且活性與血清空腹甘油三酯（TG）、胰島素敏感性呈正相關，而與年齡呈負相關；另一方面，血清丁酰膽堿酯酶水平低的非糖尿病受試者血清TG水平是正常的。這提示糖尿病患者膽堿酯酶活性升高與血脂代謝紊亂有密切的關系。Iwasaki T等[7]對259例日本2型糖尿病患者及88例健康者的研究表明，血清丁酰膽堿酯酶活性與所有2型糖尿病患者的肥胖相關變量如腰圍、腰臀比率、內臟脂肪面積、皮下脂肪面積和體重指數（BMI）等，以及所有血脂指數均有明顯相關性，校正年齡、性別、糖化血紅蛋白、C反應蛋白及血清鐵蛋白5個參數后上述相關性仍然存在。這提示血中膽堿酯酶的活性與肥胖和胰島素抵抗的發生密切相關。2型糖尿病患者膽堿酯酶活性升高與TG升高水平一致，是糖尿病血管并發癥的因素之一，貝特類藥物使TG下降的同時膽堿酯酶也下降，而他汀類藥物則無此作用[8]。

有學者認為，血清膽堿酯酶（SchE）/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）可作為冠心病的風險因素來預測患病風險，其預測價值與總膽固醇（TC）/HDL-C相同，當同時采用兩者進行預測時要比單用其中之一的準確性高20%[9]。臨床資料表明，無論是1型糖尿病還是2型糖尿病都極易合并冠心病及心腦血管疾病，其主要原因就是血脂水平增加所致。臨床研究結果也顯示，2型糖尿病患者血清膽堿酯酶的活性顯著高于健康對照組，2型糖尿病合并冠心病患者極顯著高于健康對照組，且TC，TG，SchE/HDL-C，TC/HDL-C比值均明顯增高。

Dave KR等[10]對糖尿病鼠的研究發現，糖尿病導致的血清和心臟丁酰膽堿酯酶活性升高是性別依賴的，即雄性升高明顯，雌性則不明顯，認為這可能與雌激素有關，而心臟可能是血中丁酰膽堿酯酶升高的來源之一；男性心臟丁酰膽堿酯酶升高可能是一種代償機制，女性心臟丁酰膽堿酯酶增加不明顯可能是女性糖尿病性心臟病死亡率更高的原因。用胰島素治療能夠控制糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白等生理參數，但不能改善丁酰膽堿酯酶的活性改變，不能糾正所有的血脂異常，即胰島素治療糖尿病不能完全糾正糖尿病導致的機體所有的異常。

隨著研究的深入，已發現糖尿病與認知障礙之間有明顯的相關性，是誘發Alzheimer病的一個危險因素。早在1965年Nielsen就提出過“糖尿病腦病”的概念。中樞膽堿能系統與學習、記憶密切相關，乙酰膽堿是其中重要的神經遞質之一，其主要功能是維持意識的清醒，在學習記憶中起重要作用。葡萄糖是大腦能量的重要來源。腦內胰島素通過胰島素受體信號通路，調控葡萄糖轉運子3使葡萄糖進入細胞，同時刺激葡萄糖代謝產生乙酰輔酶A，進一步生成三磷酸腺苷（ATP）、乙酰膽堿和膽固醇。在此代謝途徑中也釋放多種酶類，其中包括膽堿乙酰轉移酶。2型糖尿病作為胰島素作用缺陷所致糖代謝紊亂性疾病，可影響乙酰膽堿和膽堿乙酰轉移酶的合成。在動物模型實驗中發現，糖尿病小鼠腦組織膽堿乙酰轉移酶活性明顯降低，乙酰膽堿酯酶活性增高，乙酰膽堿合成減少。乙酰膽堿缺失的嚴重程度與癡呆程度密切相關，應用膽堿酯酶抑制劑可明顯降低2型糖尿病動物的血糖水平并能顯著提高其學習記憶能力，說明膽堿酯酶的活性變化與血糖水平及記憶能力有關[11-13]。

3 膽堿酯酶與2型糖尿病的發生發展可能的關系

3.1 引發脂代謝紊亂

有學者認為，高脂血癥為動因，糖尿病合并高脂血癥時，脂肪酸合成和轉移增加繼而產生酰基膽堿，如乙酰膽堿、丁酰膽堿，后兩者均是血清膽堿酯酶的主要生理性底物，故患糖尿病時血清膽堿酯酶的活性增高原因可能是由于底物誘導肝合成酶增加所致。2型糖尿病患者服用貝特類藥物，TG水平下降的同時膽堿酯酶活性也下降。但也有動物實驗證明，血清膽堿酯酶活性增高是促進TC及TG增高的誘發因素之一；臨床研究提示，膽堿酯酶可能參與了糖尿病患者高TG血癥的脂蛋白代謝改變，其活性升高可能通過促進TC及TG上調而影響血脂紊亂進而導致心血管疾病[6]。因此，膽堿酯酶活性升高是血脂紊亂、早發冠心病及其他心腦血管疾病的促進因素，對于預測糖尿病合并冠心病危險性具有重要的參考價值。

3.2 與胰島素的關系

當處于高濃度血糖的狀態下，乙酰膽堿與其M受體結合導致β細胞去極化誘導胰島素的分泌增加[14]。正常情況下，胰島素結合胰島素受體后通過多條途徑調節血糖水平，其中最重要的途徑是：胰島素受體底物-1（IRS-1）→磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）→蛋白激酶 B（PKB）→糖原合酶激酶 -3（GSK-3）→糖原合酶（GS）。當這條信號轉導途徑的任何環節缺陷時，均可引起胰島素抵抗。乙酰膽堿的減少可以阻斷細胞內Ca2+濃度升高[14]，導致鈣依賴性PKB活性受到抑制，低活性的PKB通過減弱磷酸化作用又可促使GSK-3的活性升高。被激活的GSK-3將帶來兩方面的后果：一方面，抑制其下游GS的活性，導致糖原合成減少、血糖增高，同時產生胰島素抵抗或代償性高胰島素血癥；另一方面，高活性的GSK-3又可直接引起Tau蛋白過度磷酸化，導致神經元凋亡而引發Alzheimer病[15]。而乙酰膽堿酯酶的活性增高是導致乙酰膽堿減少的直接原因。因此乙酰膽堿酯酶的活性增高可能與胰島素抵抗及Alzheimer病發病有密切的關系。糖尿病是Alzheimer病的高危因素，有學者認為與高膽堿酯酶活性相關[16-17]。

另有研究發現，當基質中含有毒扁豆堿（血清膽堿酯酶抑制物）和葡萄糖時，乙酰膽堿能促進胰島素的分泌；若同時加入阿托品則此效應消失。應用膽堿酯酶抑制劑抑制血清膽堿酯酶的活性，可使其生理性底物乙酰膽堿的分解減少，因而乙酰膽堿的濃度相應地增加。對糖尿病家兔僅給予抗膽堿酯酶的藥物處理后，在降低血清膽堿酯酶活性的同時也促使血糖、糖化血紅蛋白的逆轉且胰島素水平明顯升高，表明患糖尿病時，抑制其血清膽堿酯酶活性可促使血糖、糖化血紅蛋白明顯降低，對于改善糖尿病具有重要意義。血清膽堿酯酶抑制劑可以促進胰島素的分泌，降低空腹血糖和糖化血紅蛋白[13]。

3.3 引發慢性炎性反應

一些學者認為，2型糖尿病膽堿酯酶活性增強與慢性炎性反應有關[18-19]。近年來的研究顯示，肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、冠心病、血脂障礙、動脈粥樣硬化、代謝綜合征和Alzheimer病等疾病患者血中C反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子α和脂質過氧化物水平是增加的[20-23]，而內皮一氧化氮減少[24]，提示這些疾病存在全身低度炎性狀態并且相互密切相關；而這些疾病患者血和組織中乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的活性增強。乙酰膽堿具有抗炎性作用，通過迷走神經調節，可抑制腫瘤壞死因子、白介素-1、巨噬細胞移動抑制因子和高遷移群，并且可抑制核因子Kappa β表達的激活，提高內皮一氧化氮。乙酰膽堿是一種神經遞質，并且能調節血中5-羥色胺、多巴胺和其他神經肽的水平和活性，因此可調節免疫應答和神經傳遞兩個方面[25-26]。乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶濃度的升高導致乙酰膽堿水平下降，可能引發這些疾病的炎性反應表現。由此提示，膽堿酯酶不僅適合作為治療目標，而且也可作為這些疾病的發展標記。

3.4 基因突變的誘導

從鏈脲霉素致糖尿病的鼠中觀察到，乙酰膽堿酯酶的活性在視網膜中沒有變化，但大腦皮層（100%）和血清（55%）中有所增加，在紅細胞中減少30%～40%；丁酰膽堿酯酶的活性在視網膜及海馬中下降30%～50%，并且在視網膜色素上皮更少。膽堿酯酶活性的變化與空腹血糖的水平無關。結果提示糖尿病可能影響特異的、能導致糖尿病相關并發癥改變的細胞亞群和膽堿酯酶亞型[27-29]。丁酰膽堿酯酶具有多態性，有多種變異體，目前發現至少有20種，其中K變異在人群中的發生頻率最高，并且使得酶活性降低33%，因而被廣泛研究。目前分子學研究已經揭示了K變異的機制[30]。它是由于丁酰膽堿酯酶的第1 615位核苷酸發生了由C→A的點突變，從而導致了氨基酸從Ala539（GCA）→Thr539（ACA）的改變[31]。K變異的等位基因頻率是13%，K的純合子的發生頻率是1%，是發生頻率最高的一種變異。糖尿病患者容易出現丁酰膽堿酯酶K等位基因突變體，丁酰膽堿酯酶K的基因位點3q26與已知的糖尿病易感基因位點3q27位置相鄰，這提示丁酰膽堿酯酶K基因突變可能參與了2型糖尿病的發病。但是，丁酰膽堿酯酶K基因突變對胰島功能并不產生影響[32]。

3.5 下丘腦及及其他腦中樞的調節

由于乙酰膽堿具有抗炎作用且是一種重要的神經遞質，測量乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的活性至少能間接地反映腦中乙酰膽堿的濃度，特別是Alzheimer病。下丘腦在胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病、高血壓和代謝綜合征的發病機理中可能發揮作用，因此測量乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，也許能夠反映出下丘腦和其他腦中樞在這些疾病的發病機理中的作用[33-34]。2型糖尿病患者不僅膽堿酯酶活性增強，而且當其活性降低時，受試者有高的死亡風險。其確切原因不清楚，但膽堿酯酶的活性降低表明其儲存耗竭和/或合成低下。糖尿病初期丁酰膽堿酯酶活性增加，然而在終末期或難以治療時丁酰膽堿酯酶水平低下。這些結果意味著該酶有可能作為預測糖尿病預后的生化標記[20，35]。

4 問題與展望

患糖尿病時血清膽堿酯酶活性為何升高，它與增高的TC及TG又有何聯系，這些問題尚無答案，有關膽堿酯酶與2型糖尿病及并發癥關系的詳細機制須通過進一步的試驗來驗證。乙酰膽堿酯酶除經典功能外，還具有許多非經典功能，將其作為一項敏感而又易準確測得的指標，能夠有利于指導臨床的診斷、治療及預后的判斷。因此，更加深入地尋找和研究膽堿酯酶的各種生物功能及其與2型糖尿病關系間的機制，并針對性開發相關藥物，無疑將會為糖尿病及其相關并發癥的預防與治療研究指明新的方向。

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