利奈唑胺的研究進展

曲俊兵

（福建醫科大學附屬協和醫院，福建 福州 350001）

近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的感染率呈明顯上升趨勢，但相關治療藥物的敏感性下降，導致治療MRSA感染的有效藥物品種數量變少。因此，除優化給藥方案、減少耐藥菌產生、延長抗菌藥物的使用壽命外，開發新的有效抗菌藥物是當務之急。具有新型結構的抗菌藥物利奈唑胺的開發和應用，為治療MRSA感染提供了新的選擇。筆者通過查閱相關文獻，對利奈唑胺的研究進展進行了綜述。

1 化學結構及抗菌機制

2 藥代動力學[1]

利奈唑胺化學性質穩定，可通過靜脈滴注或口服途徑給藥。血藥濃度測定結果表明，口服給藥的藥時曲線下面積與靜脈給藥相近，因此臨床采用靜脈滴注序貫口服給藥方案時無須調整劑量。食物對利奈唑胺的吸收影響較小，口服給藥可不考慮進食時間。口服用藥后約1～2 h達血漿峰濃度，可快速分布于灌注良好的組織，體細胞滲透能力強。以每12 h 600 mg口服（6劑）給藥，當血藥濃度為13.4 mg/L時上皮細胞外液藥物濃度可達25.1 mg/L，血藥濃度為18.3 mg/L時炎性水泡液中藥物濃度可達16.4 mg/L，血藥濃度為15.8 mg/L時骨髓藥物濃度可達8.6 mg/L，血藥濃度為10.3 mg/L時腦脊液藥物濃度可達7.5 mg/L。藥物的濃度比在唾液與血漿中為1.2∶1，在汗液與血漿中為0.55∶1。其血漿蛋白結合率約為30%。健康志愿者的穩態分布容積平均為40～50 L。

利奈唑胺主要由肝臟代謝(約50% ～70%)，但不通過人體細胞色素P450酶代謝，也不抑制人體細胞色素同功酶（1A2，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4）的活性，在藥物配伍方面具有優勢。代謝時非腎臟清除率約占總清除率的65%，穩態時約30%藥物以原形隨尿液排泄。老年、腎功能不全、輕至中度肝功能不全患者用藥時無須調整劑量。目前尚缺乏嚴重肝功能不全患者的藥代動力學特性的評價資料。

半衰期成人為5.4 h，給藥劑量每12 h為600 mg；兒童則較短，為2.6 h。小于11歲患兒給藥劑量每8 h為10 mg/kg，大于12歲每12 h為600 mg，且療效和安全性已得到證實。尚未在妊娠婦女中進行充分的、有對照的研究。只有當潛在益處超過對胎兒潛在危險時，才建議對妊娠婦女使用本品。哺乳婦女也應慎用本品。

3 微生物學研究[2]

體外研究和臨床應用結果均已證實，利奈唑胺為窄譜抗菌藥物，對絕大多數革蘭陽性（G+）致病菌屬顯示出很強的抗菌活性，如金黃色葡萄球菌（包括 MRSA）最低抑菌濃度（MIC）為0.12～4 mg/L，無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌（包括多重耐藥菌株）MIC為0.12～2 mg/L，屎腸球菌（僅指耐萬古霉素菌株）MIC為0.5～2 mg/L。MIC90至少低于或等于利奈唑胺敏感范圍的菌株包括糞腸球菌（包括萬古霉素耐藥菌株）、屎腸球菌（萬古霉素敏感菌株）為2 mg/L，表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌）為1 mg/L，草綠色鏈球菌為1 mg/L，多殺巴斯德菌、嗜血葡萄球菌為1 mg/L等。利奈唑胺與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，必要時可以聯合給藥。時間-殺菌曲線研究結果顯示，其為時間依賴型抗菌藥物，即持續性給藥有利于提高藥效。藥效學研究表明，利奈唑胺對腸球菌和葡萄球菌為抑菌劑，對大多數鏈球菌為殺菌劑。

4 臨床應用[3]

萬古霉素屎腸球菌所致系統感染（包括并發的菌血癥）：在一項隨機、雙盲、多中心對照研究中，耐萬古霉素屎腸球菌所致所有部位伴菌血癥患者的治愈率為58.82%（10/17）。

院內獲得性肺炎：經臨床和X線攝片證實，利奈唑胺與萬古霉素治療因甲氧西林敏感和MRSA引起的院內獲得性肺炎的治愈率，利奈唑胺分別是60.53%（23/38）和59.09%（13/22），萬古霉素分別是60.87%（14/23）和70.00%（7/10）；因肺炎鏈球菌（包括多重耐藥菌株）引起的病例的治愈率，利奈唑胺為100%（9/9），萬古霉素為90.00%（9/10）。

社區獲得性肺炎伴發的菌血癥：7項成人和兒童患者!期、"期對照及非對照臨床研究資料顯示，青霉素耐藥病例的治愈率為87.50%（14/16）、第2代頭孢菌素（頭孢呋辛）耐藥病例的治愈率為86.36%（19/22）、大環內酯類耐藥病例的治愈率96.67%（29/30）、SMZ/TMP 耐藥病例的治愈率為 85.71%（18/21）。

復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（包括未并發骨髓炎的糖尿病足部感染）：金黃色葡萄球菌和MRSA引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染病例，利奈唑胺治愈率分別是 87.95%（73/83）和66.67%（2/3）；無乳鏈球菌引起感染病例的治愈率是100%（6/6），化膿鏈球菌引起感染病例的治愈率是69.23%（18/26）。

手術部位感染：一項大型試驗的一個亞組數據表明，利奈唑胺治療手術部位感染的微生物清除率顯著優于萬古霉素，如手術部位受MRSA感染，利奈唑胺的治愈率為86.67%（26/30），萬古霉素的治愈率是48.28%（14/29）。

5 藥物不良反應[4-5]

利奈唑胺推薦療程為10～14 d，最長療程28 d，尚無超過28 d的安全性和療效方面的資料。一般不良反應常見腹瀉（2.8%～11%）、惡心（3.4% ～9.6%）、頭痛（0.5% ～11.3%）。在療程超過 2周的患者中，可出現骨髓抑制（包括貧血、白細胞減少、全血細胞減少和血小板減少癥），但停用后血常規指標可上升并恢復到治療前水平。若發生嚴重骨髓抑制應停止治療，除非認為絕對有繼續治療的必要。使用利奈唑胺應每周行全血細胞計數檢查，尤其是下列情況的患者：用藥超過10～14 d；既往有骨髓抑制病史；合并使用能誘導發生骨髓抑制的其他藥物（如引起血紅蛋白減少、降低血液細胞計數、減少血小板數量和功能的藥物）；即往或目前合并接受其他抗菌藥物治療慢性感染、伴有嚴重腎功能不全。有的患者出現了周圍神經病變和視神經病變，有的發展為視力喪失、致盲，這些患者的治療時間超過了最長推薦療程28 d，故對超過28 d的患者應定期接受眼科醫生檢查。如發生周圍神經病變和視神經病變，應進行治療與潛在風險評價，從而判斷是否繼續用藥。還有乳酸中毒的報道[6]，約有26%的患者出現惡心、嘔吐。若發生反復惡心或嘔吐、原因不明的酸中毒或低碳酸血癥，需立即進行臨床檢查。

利奈唑胺為可逆的、非選擇性單胺氧化酶抑制劑[7]，其與腎上腺素能（擬交感神經）或5-羥色胺類藥物具有潛在的相互作用。如出現上述癥狀或特征，應考慮停止聯合用藥中的一種或全部（利奈唑胺或5-羥色胺類藥物）。用藥期間，不食用含酪胺的食物（如奶酪、肉干和含醇飲料），避免高脂飲食。

值得注意的是，2007年4月美國FDA提醒，利奈唑胺未獲批準用于導管相關性血液感染、導管部位感染或革蘭陰性菌感染的治療，因其死亡率高于萬古霉素、苯唑西林、雙氯西林。一旦確診或懷疑為革蘭陰性菌感染，應立即給予其他合適的抗生素治療。

[1]吳小林.口服或靜脈注射利奈唑胺藥物動力學比較 [J].國外醫藥·抗生素分冊，2003，24(6)：45.

[2]朱德妹，張嬰遠，周 樂，等.利奈唑胺的體外抗菌作用研究[J].中國感染與化療雜志，2008，8(2)：36.

[3]汪 復.抗菌藥物臨床應用進展[J].中國抗感染化療雜志，2004，4(1)：49-56.

[4]任少華，秦麗君，胡華成，等.唑烷酮類抗菌藥利奈唑胺的臨床研究進展[J]. 中國藥房，2003，14(2)：58.

[5]于新蕊，張培成.對利奈唑胺的臨床安全性和耐藥性的評估[J].國外醫藥·抗生素分冊，2004，25(2):47.

[6]劉 萍.利奈唑胺引起乳酸酸中毒[J].中國新藥雜志，2003，13(11)：78.

[7]張勝權，呂利英，張書利，等.惡唑烷酮類抗菌藥的研究進展[J].國外醫藥·抗生素分冊，2004，25(1)：32.