醋酸甲羥孕酮的藥理作用與臨床應用

葉思款，季 波，吳佩茲，張麗梅

（中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院藥劑科，廣東 廣州 510010）

醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate）是一種合成的黃體孕激素，廣泛用于治療月經不調、功能性子宮出血及子宮內膜異位癥等，注射劑可用作長效避孕藥，大劑量用于治療乳腺癌等。現就其藥理作用及臨床應用簡介如下。

1 藥理作用

1.1 藥效學

醋酸甲羥孕酮為作用較強的孕激素，口服或注射均有效，其孕激素活性皮下注射時為黃體酮的20～30倍，口服時為炔孕酮的10～15倍。該藥也有抗雌激素作用，但不拮抗雌激素對脂蛋白的良性作用，亦無明顯的雄激素效應，最接近天然的孕酮。該藥能增加宮頸黏液黏稠度；也可通過對下丘腦的負反饋作用抑制腺垂體促黃體生成素（LH）的釋放，使卵泡不能發育成熟，抑制卵巢排卵，故有避孕作用。當血中藥物濃度超過0.1 g/L時，LH和雌二醇（E2）均受到抑制，從而導致排卵受阻。

醋酸甲羥孕酮的抗腫瘤作用可能與其抗雌激素作用有關。大劑量時，該藥可抵消雌激素促進腫瘤細胞生長的效應，對敏感細胞具有直接的細胞毒性作用，但對耐藥細胞則無此作用；也可通過增強E2-脫氧酶的活性而降低細胞內雌激素的水平，誘導肝5α-還原酶而使雄激素不能轉變為雌激素等，從而產生抗腫瘤效應。此外，該藥還可通過對腺垂體的負反饋作用，抑制LH、促腎上腺皮質激素（ACTH）及其他生長因子的產生。

1.2 藥動學

醋酸甲羥孕酮肌肉注射或口服給藥后血藥濃度均迅速上升。口服吸收良好，血藥濃度峰值較高，但持續時間較短；肌肉注射時血藥濃度峰值低于口服，但持續時間較長。該藥口服后在胃腸道吸收，經2 h左右達血液濃度峰值，在肝內降解，1～2 d內主要以硫酸鹽和葡萄糖醛酸鹽形式隨尿排泄。該藥肌肉注射后4～20 d血藥濃度達峰值，并局部儲存于組織中緩慢釋放而產生長效作用，可維持2～4周以上，劑量較大時可長達3個月，7～9個月后仍可從血液中檢測到。該藥的蛋白結合率為90% ～95%，分布容積為（20±3）L，可通過血-腦屏障，也可經乳汁分泌，約44%的原形藥物隨尿液排出，肌肉注射后的消除半衰期為6周[1]。

2 臨床應用

2.1 婦科應用

用作長效避孕藥：醋酸甲羥孕酮能抑制卵巢排卵，故常用作長效避孕藥[2]。作為長效避孕針時，一次150 mg，每3個月1次，深部肌內注射。育齡婦女推薦于正常月經周期的前5 d注射，未進行母乳喂養的產婦于產后5 d內注射，母乳喂養的產婦于產后6周注射。因此，該藥可以避免婦女重復懷孕[3]。120 mg劑量用于哺乳期婦女避孕，不影響其有效性，且可減少不良反應發生率[4]。

治療痛經、月經不調、功能性閉經、功能性子宮出血、先兆流產或習慣性流產等：用于痛經時，口服給藥，于月經周期第6日開始，一次2～4 mg，每日1次，連服20 d。用于功能性閉經時，口服給藥，每日4～8 mg，連服5～10 d。用于功能性子宮出血和繼發性閉經時，口服給藥，自月經周期第16～21日開始，每日2.5～10 mg，連服 5～10 d。

用于藥物流產術后：目前米非司酮配伍米索前列醇終止早孕在臨床上廣泛使用，完全流產率可達90%以上[5]。藥物流產后宮腔組織殘留，陰道出血時間長仍是目前尚未解決的主要問題。王愛延[6]對藥物流產術后14 d仍有陰道淋漓出血、B超宮示腔內有強回聲團或混合性光團（面積小于32 cm2）、尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）陰性且懼怕清宮術的70例患者，采用醋酸甲羥孕酮藥物性刮宮配伍五加生化膠囊進行臨床治療，效果滿意，避免了清宮術的損傷，減少了并發癥的發生，也解除了部分婦女因懼怕清宮術而導致的心理恐懼和精神上的痛苦。

治療子宮內膜異位癥或子宮內膜異位引起的疼痛：口服給藥時，可從每日6～8 mg開始，逐漸增加至每日20～30 mg，連用6～8周。肌肉注射時，每次50 mg、每周1次，或每次100 mg、每2周1次，療程至少6個月。國外采用皮下給藥治療，子宮內膜異位引起的疼痛，于股前方或腹部前方皮下注射給予該藥1劑（104 mg∶0.65 mL），每 3個月（12～14周）1次，用藥不超過 2年，不需根據體重調整劑量。

治療巧克力囊腫：蔣麗芳等[7]對25例巧克力囊腫患者進行了觀察，于月經第1～5天內首次臀部肌肉注射醋酸甲羥孕酮150 mg，此后每間隔（90±7）d注射1次，半年為1個療程，結果B超顯示，用藥前患者囊腫直徑平均為（4.31±1.02）cm，用藥后囊腫直徑為（1.02±1.32）cm；患者用藥前痛經癥狀基本消失或緩解，臨床效果明顯且安全、價廉、使用方便。

絕經后婦女使用：用于絕經期血管舒縮癥狀時，每次150 mg，每3個月深部肌肉注射1次。醋酸甲羥孕酮單獨或聯合雌激素用于絕經后婦女，可降低其半胱氨酸水平，不管使用的孕激素劑量多少，3年后對半胱氨酸的新陳代謝沒有影響[8]。超過50歲的絕經后婦女長期使用醋酸甲羥孕酮，可提高其促卵泡激素（FSH）水平[9]。

2.2 抗腫瘤作用

醋酸甲羥孕酮常用于不能手術、復發性或轉移性激素依賴性腫瘤的姑息治療或輔助治療，如乳腺癌、子宮內膜癌、腎癌和前列腺癌等。用于乳腺癌時，口服每次500 mg，每日1～2次，至少服用1個月，有效者可長期服用；分散片每日口服400～800 mg，劑量可高達每日1 g；肌肉注射初始劑量為每日0.5～1 g，持續28 d，然后采用維持劑量，每次0.5 g，每周2次，直至緩解。Shujun Zhao等[10]的研究結果表明，長期口服醋酸甲羥孕酮治療子宮內膜癌，可激活表皮生長因子受體，從而起到治療的作用[10]。口服給藥時每次100mg、每日3次，或每次500 mg、每日1～2次，至少服用1個月，有效者可長期服用（作為肌內注射后的維持量）。分散片的劑量為每日200～400 mg。用于前列腺癌時，口服，每次500 mg，每日1～2次，至少服用1個月，有效者可長期服用。用于腎癌時，口服，初始劑量為每次0.4～1 g，每周1次，若數周或數月內病情改善并穩定，則可改用維持劑量，每次0.4 g，每月1次[11]。

2.3 抗腫瘤的協同作用

對腫瘤化療時的骨髓保護作用：醋酸甲羥孕酮能抑制骨髓干細胞的有絲分裂活性和分化，使細胞處于靜止期，從而使化療期間的白細胞無明顯降低，化療的耐受性提高，保證化療順利完成[12]。常用分散片，每日0.5～1 g，由化療前1周用至1個化療療程后1周。

減輕化療所致消化道反應：化療聯合醋酸甲羥孕酮，可使晚期胃癌患者的食欲、體重及一般狀況評分較單純化療患者有明顯改善，且胃腸道反應及骨髓抑制的發生率及嚴重程度較輕，且這種短療程間斷用藥未見明顯的肝、腎功能損害及深靜脈血栓形成[13]。

對人結腸癌LS174T細胞體內生長抑制的作用：給予醋酸甲羥孕酮后，對人結腸癌移植瘤LS174T細胞生長具有顯著的抑制作用和誘導凋亡作用，其機制可能與甲羥孕酮使LS174T細胞停滯于G1期及細胞表面Fas和FasL表達上調有關[14]。

增強順鉑對人卵巢癌耐藥細胞的抗腫瘤作用：醋酸甲羥孕酮在體內具有明顯的逆轉人卵巢癌耐藥細胞對順鉑的耐藥作用，其機制可能與其可誘導細胞凋亡、增加細胞內順鉑的積累有關[15]。

抑制盆腔病理血管生成：醋酸甲羥孕酮對卵巢癌盆腔病理血管生成有明顯抑制作用；聯合化療可延長卵巢癌患者的生存時間；髂內動脈造影顯示的盆腔病理血管，可作為評價治療效果及預后的指標；連續服用12個月的醋酸甲羥孕酮是安全的[16]。

2.4 其他應用

倪崇俊等[17]對23例老年男性慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴慢性呼吸衰竭患者進行了觀察，在檢測血氣和肺功能后，給予口服醋酸甲羥孕酮（60 mg/d）14 d，并于用藥14 d及停藥2，3，4周時檢測血壓、肺功能、血氣分析。結果在服用醋酸甲羥孕酮2周后，平均動脈二氧化碳分壓 （PaCO2）由 （49.89 ±3.21）mm Hg 降為 （44.01 ±3.77）mm Hg（P ＜0.01），平均動脈氧分壓（PaO2）由（59.07 ±5.22）mm Hg上升為（62.98±5.87）mm Hg（P ＜0.01）；在停用醋酸甲羥孕酮3周后，PaCO2水平仍較基礎值下降1.52 mm Hg（P＜0.05）。短程（14 d）口服醋酸甲羥孕酮（60 mg/d）能有效改善男性慢性呼吸衰竭患者的低氧血癥及二氧化碳潴留，且每天頓服，服藥方便，短程服藥沒有出現血脂及血壓的升高，具有一定的臨床價值。醋酸甲羥孕酮也可用于治療女性多毛癥，肌肉注射，每次100 mg，每月2次。

3 不良反應

隨著研究的進一步深入，醋酸甲羥孕酮的臨床應用日趨廣泛，但在應用的同時，也不能忽視其嚴重的不良反應，如膽道梗阻、血栓性靜脈炎、溢乳及異常陰道出血等，其他副作用尚包括過敏反應[18]、緊張、失眠、嗜睡、疲倦、抑郁、眩暈、頭痛、蕁麻疹、瘙癢、紅疹、惡心和腫脹等。因此，應嚴格選擇適應證及劑量，控制不良反應的發生。

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