吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察

裘光賢 周兆春 王婕

上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，上海 200002

近年來，我國的乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已經(jīng)成為腫瘤導(dǎo)致婦女死亡的最主要原因。晚期乳腺癌患者平均生存時間僅18～30個月，藥物治療是晚期乳腺癌治療的主要手段。含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案已廣泛用于乳腺癌的一線治療。此外，抗癌活性較高的紫杉類藥物，近年也逐漸用于早期的輔助治療。但臨床上仍有20%～30%的乳腺癌患者對其發(fā)生耐藥，對于這類患者目前尚無公認的標準替代方案。近年來，大量研究報道了吉西他濱（gemcitabine，GEM）單藥或聯(lián)合用藥對乳腺癌均有較高療效［1］。本院應(yīng)用GEM聯(lián)合卡培他濱（capecitabine，CAP）治療蒽環(huán)類及紫杉類方案失敗的晚期乳腺癌患者共35例，總結(jié)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007年1月—2010年1月間本院腫瘤科收治的35例女性乳腺癌患者入組本研究，年齡32～70歲，中位年齡48歲，KPS評分≥70，距末次化療超過1個月，預(yù)計生存期>3個月，無絕對化療禁忌證。35例患者均接受過乳腺癌改良根治術(shù)或根治術(shù)，原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診為乳腺癌。轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、B超、CT、MRI或ECT等證實，均有可測量病灶。血常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查均正常。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，胸壁轉(zhuǎn)移12例，對側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移14例，肝轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移10例，其中15例有1個以上轉(zhuǎn)移部位。既往治療情況：35例患者均接受過術(shù)后輔助化療，其中29例輔助化療方案含蒽環(huán)類藥物，15例含紫杉醇或多西他賽，10例蒽環(huán)類和紫杉類序貫用藥。輔助治療結(jié)束后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移已完成2次治療者22例，2次治療方案均為含蒽環(huán)類和（或）紫杉類。35例患者均為二線治療。

1.2 治療方法 吉西他濱（商品名：澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）1 000 mg/m2，溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注30 min，第1、8天；卡培他濱（商品名：希羅達，上海羅氏制藥有限公司）2 000 mg/（m2·d），第1～14天，分早晚2次餐后30 min口服，3周為1個周期。年齡超過60歲的老年人根據(jù)一般情況，化療藥物劑量減少10%～20%。每例患者至少進行2個周期化療，化療中每個周期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖，隨時記錄不良反應(yīng)。1個周期后腫瘤明顯進展的換其他化療方案治療；腫瘤縮小、穩(wěn)定或癥狀緩解者繼續(xù)接受該方案治療，2個周期后評價療效。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價 療效按世界衛(wèi)生組織（WHO）（1981）實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），CR+PR為總有效率，CR+PR+SD為臨床獲益率。不良反應(yīng)按WHO急性及亞急性毒性標準，分為0（無）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）和Ⅳ（威脅患者生命）5級。

2 結(jié) 果

2.1 療效 全組共化療159個周期，中位周期數(shù)為4個（2～6個）。化療結(jié)束后CT、B超和ECT等復(fù)查評價療效，隨時記錄不良反應(yīng)，因不良反應(yīng)中段治療的3例（8.5%），無治療相關(guān)性死亡。本組35例患者，CR 4例（11.4%），PR 13例（37.1%），SD 11例（31.4%），PD 7例（20%），有效率（CR+PR）為48.5%（17/35），臨床獲益率（CR+PR+SD）為80%（28/35）。35例患者中位生存期15個月，1年生存率為60%（21/35），2年生存率為31.4%（11/35）。

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)均為可逆性，對癥治療或停藥后可恢復(fù)，其中以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和手足綜合征最為常見。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞減少，其中Ⅰ和Ⅱ度占85.7%（30/35），Ⅲ～Ⅳ度占14.3%（5/35），2例出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱。消化道反應(yīng)較輕，Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐僅占5.7%（2/35），Ⅲ～Ⅳ度腹瀉占8.5%（3/35），未見明顯的肝腎損傷。手足綜合征是使用CAP較常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為25.7%（9/35），多為輕度，發(fā)生于用藥3～4個周期后，且停藥后均有不同程度的恢復(fù)。

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的一種惡性腫瘤，其5年生存率為50%～60%，近50%患者治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌的治療原則是以化療為主的綜合治療，目前有很多細胞毒藥物、內(nèi)分泌治療藥物及靶向治療藥物對晚期乳腺癌治療有較好的療效，但能夠完全緩解的患者卻很少，即使化療后達到完全緩解的患者，5年生存率也不足20%。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是首選方案。2004年ASCO會議報道應(yīng)用含紫杉醇新方案對治療蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌患者有較好的抗癌活性，紫杉類成為治療晚期乳腺癌的一線方案之一在臨床上得到廣泛應(yīng)用，對于具有多種預(yù)后不良因素的乳腺癌患者，明顯延長了其生存期。然而經(jīng)過治療后，不少患者仍然會復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對蒽環(huán)類或紫杉類聯(lián)合化療方案治療無效或復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者，目前尚無有效的解救化療方案［2］。

GEM為阿糖胞苷類似物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要殺傷處于S期（DNA合成期）的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡。而且GEM除參入DNA以外，還能抑制核苷酸還原酶，導(dǎo)致細胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯減少；且能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶減少細胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效作用［3］。由于其獨特的作用機制，與蒽環(huán)類和紫杉類無交叉耐藥，且該藥具有毒性低、與其他化療藥物無疊加毒性等特點，文獻報道，GEM單藥一線治療晚期乳腺癌總緩解率達37%［4］，單用GEM治療蒽環(huán)和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌其總有效率達20%～30%，中位緩解期7個月［5］。

CAP是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，能模擬氟尿嘧啶（5-FU）的持續(xù)靜脈滴注效應(yīng)，并在腫瘤內(nèi)選擇性激活，其在體內(nèi)通過三重酶的生物活化作用，在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化成5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用。由于腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的濃度較其他組織為高，因而CAP具有靶向性殺傷腫瘤細胞的作用。持續(xù)口服可達到類似持續(xù)滴注5-FU的效果，而且最大限度降低了5-FU對正常組織的損傷。臨床證實，CAP對乳腺癌單藥有效率達30%～40%，治療蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌，療效亦達到20%～26%［6-7］。而且卡培他濱聯(lián)合紫杉醇治療晚期乳腺癌有效率可達40%左右［8］。另外CAP在延長患者生存期方面較現(xiàn)在常用藥物有明顯優(yōu)勢。所以CAP是一種高效而低毒的新型化療藥物，被NCCN推薦為晚期乳腺癌的首選化療藥物之一。

GEM和CAP分別有不同于蒽環(huán)類或紫杉類藥物獨特的作用機制，兩藥聯(lián)合不僅具有協(xié)同作用，而且兩者不良反應(yīng)輕微，合并應(yīng)用也很少發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。

本組共治療晚期乳腺癌患者35例，總有效率為48.5%，臨床獲益率為80%，中位生存期15個月，1年生存率為60%。該治療效果優(yōu)于GEM或CAP單藥治療晚期乳腺癌的效果。國外有統(tǒng)計顯示，GEM聯(lián)合CAP治療晚期乳腺癌有效率為36%～45.5%［9］，這可能和病例的選擇及既往的治療有關(guān)。

CAP主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、手足綜合征和骨髓抑制，但其骨髓抑制較輕，而GEM主要毒性為骨髓抑制，故兩者無疊加骨髓毒性。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然中性粒細胞減少在本組患者中較常發(fā)生，但相對而言其發(fā)生率一般較低，對癥治療可恢復(fù)。手足綜合征發(fā)生率較文獻報道低，主要表現(xiàn)為指（趾）末端疼痛感、腫脹、感覺遲鈍和麻木等。Ⅲ～Ⅳ度消化道反應(yīng)發(fā)生率也較低，本組患者未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害。

綜上所述，GEM聯(lián)合CAP方案治療蒽環(huán)類藥物和（或）紫杉類耐藥的晚期乳腺癌有很好的療效，且不良反應(yīng)較輕，可以耐受，作為難治性乳腺癌的有效解救方案，值得進一步研究和推廣。

［1］ 張志強, 江澤飛, 宋三泰. 吉西他濱在乳腺癌化療中的臨床應(yīng)用［J］. 國外醫(yī)學(xué)·腫瘤學(xué)分冊, 2003, 30(2): 132-135.

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