槲皮素的藥理學作用及臨床應用前景

劉明學，魏光輝（1.廈門大學附屬第一醫院兒外科，廈門市361003；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院泌尿外科，重慶市 400014）

槲皮素，化學名為3，3′，4′，5，7-五羥基黃酮，是植物界分布最廣泛的黃酮類化合物，大約68%的植物中都含有槲皮素，多種食物（如洋蔥、葡萄、蘋果、草莓、櫻桃、甘藍、柑桔、茶等）及中草藥（如番石榴、貫葉連翹、菟絲子、地錦草、刺五加、滿山紅、羅布麻、桑葉、銀杏葉、側柏葉、款冬花、桑寄生、三七、金蕎麥等）均含此成分。依據飲食習慣的不同，人體平均每天攝入10～100 mg槲皮素。槲皮素具有廣泛的生物學作用，如抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降壓、抗菌、抗病毒、抗過敏、抗血小板聚集和清除自由基等。現將槲皮素的藥理學作用及臨床應用前景作如下綜述。

1 藥理學作用

1.1 抗氧化作用和心血管保護作用

槲皮素具有很強的抗氧化作用，其心血管保護作用也與抗氧化作用密切相關。抗氧化作用和心血管保護作用的確切機制尚不完全清楚，可能與以下因素有關：（1）清除活性氧簇。在黃酮類化合物中，槲皮素清除活性氧簇包括過氧化物和活性氮的能力最強[1]。（2）通過抑制中性粒細胞的髓過氧物酶，降低低密度脂蛋白的氧化作用，從而減少患心臟病和動脈粥樣硬化的風險[2]。（3）抑制黃嘌呤脫氫酶/黃嘌呤氧化酶系統，是槲皮素降低病理條件下氧化損傷的另一重要機制[3]。（4）氧化應激發生時，減少脂質過氧化，維持膜結構完整性，從而保護細胞[4]。（5）通過抑制內皮素1的功能和抑制內皮素1誘導的蛋白激酶C（PKC）活性，發揮抗高血壓作用和改善內皮功能[5]。

1.2 抗過敏及抗炎作用

槲皮素是一種有效的抗組胺藥，在分子結構上，與通過影響細胞內鈣水平和PKC活性、抑制組胺釋放的色甘酸二鈉相近。它能減少纖溶酶、單核細胞趨化蛋白-1和白細胞介素-6的釋放，下調人肥大細胞組氨酸脫羧酶mRNA[6]。此外，槲皮素還能有效抑制粒細胞來源的白三烯B4。

除了抗過敏作用外，槲皮素還有較強的抗炎作用，能減少急性、慢性和亞臨床癥狀的炎癥過程，并能抑制巨噬細胞、小神經膠質細胞和肥大細胞產生腫瘤壞死因子α（TNF-α）和氧化亞氮，減少致命的休克反應。其抗炎作用涉及不同的細胞內信號通路，如信號傳導子及轉錄激活子1和核轉錄因子-кB（NF-kB）的激活，絲裂原活化蛋白激酶家族磷酸化和脂質筏積聚[7]。

1.3 抗病毒作用和抗菌作用

大約20年前，有學者發現槲皮素對人類免疫缺陷病毒（HIV）逆轉錄酶和DNA多聚酶β均有強烈的抑制作用[8]。槲皮素對其它病毒感染也有抑制作用，特別能降低劇烈運動后對流感病毒的易感性[9]，其具體機制尚不清楚，除了降低蛋白酶活性或抑制病毒復制外，可能與改變免疫功能有關。

槲皮素對細菌和真菌的抵抗作用比較有限，其抗菌作用與抑制修飾DNA拓撲結構的DNA解旋酶有關，這種只存在于原核生物中的酶是多種抗菌藥物的靶標。有研究表明，豚鼠攝入槲皮素后能減少胃黏膜幽門螺桿菌的感染，同時能降低炎癥反應和脂質過氧化反應[10]。

1.4 抗血小板作用

蘆丁（一種槲皮素糖苷）的抗血小板作用機制已經被闡明：通過抑制PKC活性和血栓素A2形成，隨之阻止磷脂酶C激活，從而阻礙磷酸化和細胞內鈣動員，最終抑制血小板聚集。槲皮素通過類似的機制抑制血小板激活，但可能也有一些其他因素如血小板CD40和黏附分子參與抗血小板作用。最近研究表明，槲皮素和其它黃酮類化合物作用于血小板發揮生物學效應的靶標是3′，5′-環磷腺苷及環磷鳥苷磷酸二酯酶[11]。

1.5 磷酸二酯酶5（PDES）抑制作用

PDE5抑制劑通過提高細胞內環磷鳥苷水平刺激血管舒張。包括西地那非（商品名偉哥）、伐地那非在內的PDE5抑制劑，對勃起功能障礙有治療作用。最近的研究顯示，PDE5抑制劑也能有效地治療其他疾病如肺動脈高壓、胃腸道疾病、記憶力衰退、中風、糖尿病，并具有心臟保護作用[12]。通常，PDE5抑制劑能保護和增強人的內皮功能，選擇性改善局部血供。體外試驗顯示，提純的槲皮素具有強烈的PDE5A抑制作用，并且這種作用跟它的抗氧化作用無關。槲皮素抑制PDE5A的半效抑制濃度（IC50）是1.9 μmol·L-1，與陽性對照劑昔多芬前體苯氮嘌呤酮相近，也與淫羊藿苷（IC50為0.43 μmol·L-1）及淫羊藿次苷（IC50為2μmol·L-1）相近，后二者是存在于中草藥淫羊藿的黃酮類化合物[13]。在我國，應用淫羊藿改善勃起功能障礙已有上千年的歷史。這些發現還需要進一步的體內試驗證實，但為發展植物來源的PDE5抑制劑提供了希望。

1.6 抗白內障作用

既往有報道槲皮素具有抑制晶狀體醛糖還原酶的作用[14]，這一發現對預防糖尿病性白內障具有深刻影響。醛糖還原酶導致晶狀體內山梨醇和其它的糖醇積聚，引起糖尿病性白內障，而糖尿病患者出現糖尿病性白內障后其死亡率會增加。

1.7 抗腫瘤作用

流行病學調查顯示，多進食富含槲皮素的蔬菜和水果具有防癌抗癌作用。槲皮素具有部分雌激素作用，能有效地預防或治療與雌激素有關的腫瘤，比如乳腺癌和前列腺癌。動物體內實驗已證實槲皮素能減少乳腺癌的發病率。槲皮素不僅對乳腺癌和前列腺癌，而且對雌激素非依賴性的結腸癌和肺癌，都具有預防作用和可能的治療作用[15]。

槲皮素抗腫瘤的機制已部分明確。槲皮素能抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ和DNA拓撲異構酶Ⅱ導致的DNA和染色體損傷，還能通過金屬螯合作用和清除自由基的方式降低叔丁基過氧化氫和甲萘醌誘發的DNA單鏈斷裂的發生率[16]。最近報道[17]，槲皮素能增加人結腸腺癌細胞株對TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）的敏感性。槲皮素使癌細胞表面的死亡受體重新分布，促進死亡誘導信號復合物形成，激活針對死亡受體刺激物的級聯放大反應，增強了TRAIL的治療效果。同樣的作用機制也被證實存在于前列腺癌細胞[18]。槲皮素抗前列腺癌作用的另一機制是減少前列腺癌細胞的雄激素受體數量或降低雄激素受體功能[19]。因此，槲皮素抗腫瘤作用涉及多種機制。

2 臨床應用

植物中的槲皮素多以親水的糖苷形式存在，不易吸收。因此，槲皮素口服后的生物利用度成為人們關心的一個主要問題。在回腸造口術患者中進行的體內試驗表明，糖苷形式的槲皮素在小腸內能被有效水解，經水解為槲皮素苷后，吸收率可高達65%～81%。槲皮素苷被吸收入血后，與轉運蛋白結合，轉運到組織后與血漿蛋白分離，作為細胞內的生物活性物質而發揮作用。在正常健康受試者口服C14標記的槲皮素苷后，其吸收率也高達36%～53%，t1/2＝20～72 h，在體內代謝后大部分以二氧化碳的形式排出體外，只有不到10%經糞尿途徑排出[20]。總的說來，不管是來源于食物還是提純制劑，槲皮素糖苷生物利用度都相當高。目前，槲皮素的臨床應用范圍正在迅速擴展，其臨床試驗主要集中在以下幾方面。

2.1 過敏性疾病和炎性疾病的治療

由于槲皮素具有抗炎和抗過敏的作用，可用于預防或治療過敏性或慢性炎性疾病。然而，這方面的臨床資料很少，目前只有2個利用提純的槲皮素進行的臨床試驗。第一個研究中，以槲皮素（1 000 mg·d-1）對22名男性和女性間質性膀胱炎患者進行4周以上的治療，患者口服槲皮素耐受良好，癥狀顯著改善[21]。第二個研究是觀察槲皮素對慢性前列腺炎綜合征（非細菌性慢性前列腺炎和前列腺痛）的治療效果。慢性前列腺炎綜合征是一種常見病，目前缺乏有效的治療措施。這項前瞻性隨機對照試驗包括30名男性患者，結果表明，槲皮素口服耐受良好，在大多數患者癥狀顯著改善[22]。

槲皮素曾被考慮用于胃腸道慢性疾病，例如腸易激綜合征、慢性便秘和胃食管反流。但到目前為止，都還處于動物實驗階段。動物實驗研究表明，槲皮素能緩解腸炎，對抗反流性食管炎[23]。雖然這些研究不能確定槲皮素在胃腸道疾病中的治療效果，但這些動物實驗結果可為臨床試驗奠定基礎。

2.2 抗衰老、降壓和保護心血管

槲皮素抗衰老和心血管疾病的潛在作用不僅是因為它具有抗氧化作用，還與它能改善高血壓和心血管疾病患者的內皮功能有關[24]。Edwards RL等[25]最近發表了一份隨機、雙盲、安慰劑對照的研究結果，包括19名高血壓前期患者和22名高血壓Ⅰ期患者。高血壓前期患者每天服用730 mg槲皮素，連服28 d后，血壓沒有變化。高血壓Ⅰ期患者服用槲皮素后，收縮壓、舒張壓和平均動脈壓都顯著降低。

抗血小板聚集可能是槲皮素發揮心血管保護作用的另一機制。Mardla V等[26]報道，槲皮素能協同前列環素、前列腺素E1和伊洛前列素發揮作用，后三者都是已應用于臨床的有效的血小板聚集抑制劑。因此，聯合應用前列腺素和槲皮素可以減少前列腺素的用量，從而減少其副作用。

2.3 腫瘤預防

有研究顯示，槲皮素能預防息肉形成。5名患有家族性腺瘤息肉病并接受了結腸切除術的患者，口服姜黃素（480 mg）和槲皮素（20 mg），每天3次，連服6個月后，所有患者息肉數目均減少（最少減少60%），息肉體積也縮小（最少縮小50%）[27]。盡管動物實驗表明槲皮素能有效預防或治療乳腺癌和前列腺癌，但到目前為止，還沒有將其用于乳腺癌和前列腺癌的臨床試驗。

2.4 治療糖尿病相關并發癥

早期的臨床資料顯示，槲皮素有預防肥胖和2型糖尿病的作用。QR-333，一種包含槲皮素的化合物，能緩解糖尿病性神經病變的癥狀，將其局部應用于有癥狀的肢端，每天3次，連用4周，能減輕麻木、疼痛的程度，改善生活質量[28]。

3 槲皮素的安全性

在20世紀70年代，槲皮素曾被認為是一種致突變劑。然而，近期的體外試驗顯示，槲皮素因能對抗遺傳毒性而被認為是抗誘變劑。也有報道槲皮素對大鼠有致癌作用，然而，其研究結果不能被復制，故其致癌作用可信度不高。大部分研究顯示，槲皮素是沒有致癌性的。Utesch D等[29]用嚙齒目動物進行的長期研究顯示，槲皮素沒有致癌性，在給予大鼠2 000 mg·kg-1劑量的槲皮素后，并未出現遺傳毒性。1999年，國際癌癥研究署已宣布槲皮素不屬于人類致癌物。Harwood M等[30]對槲皮素的安全性進行了全面綜述，得出結論：人對槲皮素具有良好的耐受性，槲皮素作為食品添加劑是安全的。

4 結語

槲皮素具有廣泛有益的生物學效應，能促進健康，并具有特殊的藥理作用。且槲皮素應用安全，臨床試驗易行。但現有的臨床試驗中，還存在一些問題，比如槲皮素最佳劑量的確定、給藥途徑、與其他治療方式效果的比較，以及可能出現的副作用的評估等。相信不久的將來，會有更多的臨床試驗用于證實其藥理作用，并解決現有的問題。

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