腦功能磁共振成像技術在阿爾茨海默病中的應用*

林翠茹 周智梁 周 黎 張玉蓮

腦功能磁共振成像技術在阿爾茨海默病中的應用*

林翠茹 周智梁 周 黎 張玉蓮△

阿爾茨海默病 磁共振成像 大腦 老年病 中樞神經系統 認知障礙 記憶障礙 綜述

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以認知功能缺陷為特征、記憶障礙突出的中樞神經系統原發性退行性疾病，占老年性癡呆的60%～70%[1]。該病起病隱襲，病因不明，無特效治療方案，如在早期發現，通過干預治療可延緩向癡呆轉化的時限，提高生存質量。目前尚無公認的確診AD的生物學特異性指標，傳統的CT和MRI僅反映AD晚期一些腦形態學改變，滯后于腦功能變化。20世紀90年代出現的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI），實現了腦功能活動的實時顯示，成為神經科學研究的前沿。許多學者做了大量關于AD的腦fMRI研究，為AD的早期診斷與干預提供了一定的理論依據。

1 fMRI在AD中的優勢

AD主要臨床表現為認知能力、記憶力、注意力及視覺空間加工功能的逐漸下降、精神行為的異常等。早期病理過程可長達數十年，特別是臨床前期，臨床癥狀開始不明顯，一旦癥狀明顯，則發生持續進行性的智能衰退而無緩解。AD的日常診斷推薦應用的技術仍是常規的CT和MRI，但是視覺和局域容積的評價遠遠不能滿足臨床需要，而功能性成像技術，如：單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）、正電子發射電子計算機斷層（PET）及fMRI，在疾病的早期就能發現微小的病理變化的優勢，具有更大的發展潛力。

2 fMRI在AD認知障礙、記憶障礙研究中的應用

認知功能是指熟練運用知識的能力，包括語言和非語言技能，記住新知識和從豐富的知識庫中追憶知識的能力。認知障礙在AD早期表現為失算、判斷力差、概括能力喪失、注意力分散、左右失認及集中力差。隨病情發展這些癥狀愈加明顯，患者主動性、解決問題能力、與人交往能力、邏輯和推理能力均呈進行性受損，呈現智能缺陷合并認知損害，直至較高智能完全喪失。He等[2]研究表明早期AD患者低頻振蕩與雙側楔葉、右側舌回及左側梭狀回的低頻振蕩具有局部一致性。既往研究表明Stroop測試主要激活人前扣帶皮質及額葉腦區，且這些區域主要負責注意和執行功能[3]，而最近一項研究發現，除前扣帶回和前額葉外，后頂葉同樣是一個明顯激活的區域[4]。

AD的記憶障礙以記住新知識能力受損和回憶遠期知識困難為特點。記憶障礙為AD的初發癥狀，遺忘-記憶新知識的缺陷與皮質功能障礙有關，健忘-遠記憶缺陷（回憶過去已記住過的信息的能力）與皮質下功能障礙有關。近來Celone等[5]首次利用獨立成分分析（ICA）技術，將低頻fMRI信號波動運用到情景記憶任務的信號處理，找尋執行照片-人名記憶任務時功能連接的腦區，發現輕度認知功能障礙（MCI）組的海馬及側頂葉正性共激活較正常老年組增加，MCI組在這些區域的負性共激活也增加；早期AD組在這些區域則正激活和負激活均減少或喪失，表明AD中顳葉-新皮質間的網絡功能聯系發生病變。Fleisher等[6]利用成對詞語對AD高危人群進行fMRI檢查，結果發現高危人群腦部出現與AD病理相關的多腦區激活，認為在AD發病前多年就出現了記憶系統功能的上調。Sperling[7]報道AD患者在新記憶編碼過程中，前驅階段出現激活增強，與過往認為海馬及相關顳葉內側結構的激活降低相矛盾，可能和入組AD患者病程不同有關。但是此結論尚沒有直接證據，需要對AD前驅階段不同激活模式和AD病理之間的關系進行縱向研究來加以證實。

3 fMRI在AD視空間技能障礙研究中的應用

AD在早期視空間技能即受損，且比其他類型癡呆的視空間損害嚴重，不能做結構性作業、連線測驗及擺積木和拼圖等。李傳明等[8]應用fMRI觀察AD在漢語Stroop任務操作中的腦功能區皮質活動情況特征，結果顯示，AD組漢語Stroop色詞任務操作反應時間明顯長于對照組，正確率明顯低于對照組；AD組和對照組在執行Stroop任務時大腦激活部位無明顯差異；但AD組在雙側額上回、額中回激活體積明顯小于對照組，表明AD患者存在選擇性注意障礙，這些障礙可能與雙側額上回、額中回腦區功能障礙有關。Yetkin等[9]對一組MCI、AD患者和正常老年志愿者的fMRI視覺記憶功能的研究顯示，AD和MCI較正常老年所激活的功能區明顯增多，并且MCI組較AD組的激活區增多。

4 fMRI在AD嗅覺功能研究中的應用

嗅覺功能減退是AD常見的臨床癥狀,雖然正常老年人也可以出現嗅覺功能減退,但是AD患者的嗅覺功能減退更為嚴重，并且與AD的嚴重程度明顯相關[10]。AD早期嗅覺功能就有明顯的受損，嗅覺的fMRI就可以顯示相應腦區病理改變后所致的功能異常，為其診斷提供幫助。相對于記憶或認知功能障礙評價，嗅覺功能評價的優勢在于其能在AD早期提供客觀的行為學評分，而記憶或認知功能的受累稍晚，并且記憶或認知功能評價結果容易受到教育程度等因素的影響。Wilson等[11]對166例AD患者進行研究顯示，行為學的嗅覺功能檢查結果與AD所致的腦內病理改變的嚴重程度存在明顯的相關性，從而證實了AD與嗅覺功能障礙的內在聯系。Wilson等[12]對589例社區的老年人進行了5年的隨訪，其中177例發展為MCI，而嗅覺功能評分顯示，嗅覺功能障礙者較正常者發展為MCI的可能性要高50%，提示嗅覺功能障礙的老年人容易發展為MCI，嗅覺功能相關檢查指標可能是AD的早期敏感指標。相對于聽覺或視覺等其他類型的研究，嗅覺的功能磁共振成像存在著一定的難度和特點，嗅球、嗅束乃至嗅覺的腦功能區都位于額葉以及顳葉的底部，這些區域在磁共振（MR）的EPI序列中常有明顯的偽影，可能會影響檢查的效果。為了降低磁敏感性偽影的影響，針對讀出方向的信號丟失，通過提高讀出方向的分辨力、縮短TE等方法，可以明顯地減輕磁敏感性偽影[13]。雖然AD患者的嗅覺功能障礙已經得到行為學和病理學的證實，但是嗅覺的fMRI研究目前多局限于正常人中進行[14]，僅有部分研究將重點轉向AD患者。

5 fMRI在AD精神癥狀及腦靜息網絡研究中的應用

AD精神癥狀包括主動性減少、情感淡漠或失控、抑郁、不安、興奮或欣快、失眠或夜間譫妄、幻覺、妄想、徘徊、無意義多動、自言自語或大聲說話、焦躁不安、不潔行為及攻擊傾向等。目前對腦靜息網絡的研究較多，多數學者認為它與情景記憶的提取、對周圍環境和自我內省狀態的監控以及持續進行的認知和情感過程有關。雖然人腦的不同區域具有相對不同的功能，但要完成一項非常簡單的任務時也總是需要多個不同的功能區域相互作用、互相協調，共同構成一個網絡來發揮其功能，大腦的功能執行總是依賴于多個腦區之間廣泛地交互[15]，腦網絡與AD精神癥狀病理變化有一定相關性[16]。因此，許多學者從腦網絡的角度研究AD。Mantini等[17]結合腦電圖（EEG）的刺激及fMRI在15名健康男性志愿者中均發現了6個大腦內廣泛分布的腦靜息網絡，而Christian等[18]研究發現了8個獨立的、空間連貫的腦靜息網絡，默認網絡及背側注意網絡顯示腦區之間的功能連接程度減低。

Supekar等[19]利用小波分解的方法，分別在靜息fMRI數據的不同的頻段上考察AD的“小世界”拓撲屬性的異常，結果顯示AD患者的腦功能網絡的“小世界”屬性在低頻區表現顯著的異常，網絡屬性還可以作為區分正常人和AD的一個客觀的標記。最近，He等[20]利用不同腦區的皮質厚度的關系構造了AD的結構網絡，也發現了AD患者的腦網絡小世界拓撲結構顯著異常。Wang等[21]采用全腦網絡功能連接分析方法發現與正常老年人相比，早期AD前額葉與頂葉之間的功能連接降低，但額葉、頂葉內部的功能連接卻代償性地增強，還發現早期AD的“任務負網絡”（默認網絡）及“任務正網絡”的功能連接也顯著異常于正常老年人。Damoiseaux等[22]報道老年人“默認模式網絡（default－mode net－work，DMN）”腦區的血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號降低，并驗證了老年人DMN信號強度與年齡和認知能力下降呈負相關。Sorg等[23]利用fMRI研究靜息態網絡后發現，AD患者執行注意功能的某些DMN腦區表現為活動減弱，患者海馬和后扣帶回的功能連接中斷。

Fleisher等[24]利用靜息態fMRI研究AD的高危人群發現，有AD家族史但載脂蛋白E4類等位基因正常的人群，其前額、眶額葉、顳葉和頂葉區等九個腦區，靜息狀態時DMN存在異常，該研究認為與使用編碼相關fMRI相比，靜息態fMRI更易區分AD的高危人群。

6 fMRI在AD臨床研究中的應用

關于fMRI在AD臨床治療中的評價應用研究較少。周友龍等[25]運用fMRI技術觀察穴位埋線對AD認知功能改變相關性的研究；汪青松等[26]應用fMRI技術觀察經皮電神經刺激術對AD腦功能區功能變化等研究。fMRI有助于確定AD高危人群，當臨床檢測到神經退行性變臨床癥狀之前，很可能有癡呆高風險的潛在功能異常存在。目前雖然存在AD的臨床診斷標準，且近年來進行了大量的神經病理學研究，但AD的發病機制仍未清楚，而神經影像除了能夠判斷治療效果，還能協助預測和早期診斷。fMRI可同時提供大腦的結構像和功能像，獲得準確的空間定位，可無創地多次重復試驗，能夠揭示腦的結構功能和行為機制及其聯系，使研究者了解腦內發生的變化，以及變化的部位和程度，還可以識別各種藥物分子作用的部位、過程及機制，預測正常腦和病腦的各種活動，從本質上揭示腦的結構、功能及行為機制之間的關系，為臨床為基礎醫學研究提供有用的信息。

但是，大腦是個非常復雜的系統，AD的影像學診斷還應與不同種類的神經影像結合起來以提高臨床診斷率，如結構性影像與代謝性影像相結合[27]。fMRI可能是確定AD早期標志的一種無創工具，但是還需要進行許多工作來理解和解釋fMRI所提供的信息，且目前fMRI技術應用于AD臨床方面尚欠缺系統的、多中心、大樣本的全面深入研究。因此，倘若診斷AD所用信息是來自臨床檢查、腦影像學技術及生物學指標的綜合信息，將提高AD臨床診斷的精確性。

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*國家重點基礎研究發展計劃（973計劃，項目編號：2010CB530405）

300150 天津中醫藥大學第二附屬醫院腦病中心（林翠茹，周智梁，張玉蓮）；天津中醫藥大學（周黎）△審校者

（2010-02-11收稿 2010-06-17修回）

（本文編輯 陸榮展）

短篇與病例報告