影響宮頸癌術后生存的因素及預后方程

劉杏菊 張惠敏 段亞軍

漯河醫學高等專科學校第三附屬醫院 漯河 462002

子宮頸癌發病率占婦女惡性腫瘤的首位,是導致女性死亡的首位因素,手術切除是早期宮頸癌的主要治療手段,然而術后遠期生存率并非令人滿意。探討影響預后的相關因素必將有利患者生存時間和生存率的提高。本文對我院手術治療的早期宮頸癌患者375例進行回顧性研究,旨在為改善患者預后提供理論支持。

1 資料和方法

1.1 病例來源 我院 2002-04～2006-04手術切除隨訪到的宮頸癌患者 375例,均經病理診斷證實。年齡 29～77歲,平均(48.95±4.19)歲。國際婦產科聯盟(international federation ofgynecology and obstetrics,FIGO)標準,Ⅰ b期 168例,Ⅱa期 134例,Ⅱ b期 73例。癌細胞低、中、高分化分別為 140例、116例和 119例。病理類型:鱗癌 242例,腺癌 81例,其他類型 43例。盆腔淋巴結陽性 150例。手術方式為全子宮切 +盆腔淋巴結廓清。術前新輔助化療 47例,術后化療 121例。

1.2 資料采集 參考文獻[1-3]采集資料,包括患者年齡,腫塊大小、臨床分期、新輔助化療、病理分級、盆腔淋巴結轉移、脈管侵犯、子宮內膜受累、手術切緣癌細胞殘留、深肌層癌細胞浸潤、癌細胞分化程度等。

1.3 隨訪 預定最長隨訪時間 5年,每 3個月隨訪 1次,生存時間從手術之日算起,以月為測度單位,因腫瘤復發轉移死亡作為終點事件,中途失訪、研究結束或其他原因死亡作為截尾處理。隨訪不滿 5年者 11例,死亡 73例,生存 302例,5年累積生存率80.5%。

1.4 統計方法 Kaplan-Meier法計算生存率,Log-Rank檢驗,Cox比例風險模型篩選影響預后的相關因素,建立死亡風險方程,受試者工作特征曲線(ROC),敏感性、特異性評價方程的預測能力,Kappa法一致性檢驗,統計軟件為 SPSS 12.0。

2 結果

2.1 單因素分析 將所有資料數量化,見表 1。根據專業知識,所有多分類賦值均視為有序等級資料(即不啞變進入方程)。Cox比例回歸,臨床分期、癌細胞分化程度、子宮深肌層癌細胞浸潤、盆腔淋巴結狀態、脈管癌細胞侵犯、手術切緣癌細胞殘留等與 5年生存相關聯,P＜0.01或 P＜0.05。年齡、瘤體大小、子宮內膜受累、新輔助化療和術后化療與預后的相關性無統計學意義,見表 2。

表1 變量賦值數量化

表2 影響宮頸癌預后的單因素Cox比例風險分析

2.2 多因素分析 滿足條件逐步前進法回歸,進入模型的協變量是:盆腔淋巴結狀態、脈管癌細胞侵犯和腫瘤分化程度。盆腔淋巴結陽性和陰性者的 5年生存率分別是 66.7%和89.8%,Log Rank(Mantel-Cox)x2=33.495,P=0.000;有、無脈管癌細胞侵犯者的 5年生存率分別是66.2%和91.2%,x2=37.390,P=0.000;癌細胞低、中、高分化者的 5年生存率分別是 74.3%、80.2%和 88.2%,x2=8.657,P=0.013,見表 3、圖 1、2、3。

表3 影響宮頸癌預后的多因素Cox比例風險回歸

2.3 死亡方程及其判斷能力 根據多因素 Cox比例風險回歸結果,建立 t時刻死亡方程:h(t,X)/h0(t)=EXP(1.138盆腔淋巴結狀態 +1.048脈管癌細胞侵犯 -0.486癌細胞分化程度),其中 EXP(X)作為風險指數,將375個樣本回代計算出風險指數,以實際生存狀態作為金標準,根據風險指數值繪制 ROC曲線,曲線下面積 0.761(95%CI:0.649-0.873,P=0.000),當風險指數在 1.093切割時,敏感性與特異性分別是80.8%和 64.4%,Kappa=0.309,P=0.043,圖 4。

圖4 盆腔淋巴結狀態與生存情況

3 討論

影響宮頸癌預后的因素很多,較一致的觀點認為高臨床分期高、盆腔淋巴結陽性、深度浸潤、非鱗癌[4]、癌細胞低分化是高危因素,而年齡、病理類型、腫瘤體積、新輔助化療、種族、深肌層浸潤、性伴侶、術后放化療等因素對預后的影響各研究報道不一。本研究 Cox比例回歸結果證明:臨床分期、癌細胞分化程度、子宮深肌層癌細胞浸潤、盆腔淋巴結狀態、脈管癌細胞侵犯、手術切緣癌細胞殘留與患者的 5年生存相關聯。其中盆腔淋巴結狀態、脈管癌細胞侵犯和癌細胞分化程度是獨立相關因素。

宮頸癌盆腔淋巴結總轉移率為 23.35%,淋巴結轉移個數≥3個者預后差[5]。一項納入了288例宮頸癌術后患者的回顧性分析證明有盆腔淋巴結轉移者的死亡的相對危險度是非轉移者的 3.301倍(P=0.004)[6]。李勝澤等[6]研究顯示:有淋巴結轉移的宮頸癌患者平均 5年生存率為 66.7%,其中有 2個或 2個以上淋巴結轉移者 5年生存率僅 57.1%。本資料盆腔淋巴結陽性和陰性者的 5年生存率分別是 66.7%和89.8%,P=0.000,在校正了其他影響因素后,有淋巴結轉移者的死亡風險是無轉移者的 2.852倍。與上述結果吻合,由此提示,盆腔淋巴結狀態是影響預后的重要因素,可作為估計預后的重要因素,臨床上宮頸癌的手術治療應重視盆腔淋巴結清掃的徹底性,以最大限度提高患者的生存期。

無脈管癌栓者的 2年和 5年生存率分別是 77.70%和72.82%,而有脈管癌栓者的 2年和 5年生存率分別是 65.16%和34.12%P=0.0033[6]。業已證明受浸潤淋巴結個數和組數越多,患者預后越差,而細胞分化程度是宮頸癌盆腔淋巴結轉移的獨立危險因素[7]。阮佳英等[8]研究也證實宮頸低分化惡性程度越高,發生轉移越早,預后不良。本結果證明低、中、高分化宮頸癌 5年累計生存率分別是 74.3%、80.2%和88.2%,P=0.013,在扣除其他干擾因素后,惡性程度每降低1個級別,死亡的風險降低 61.5%(95%:0.387-0.977)。因此,術后應根據腫瘤分化情況采取放療和化療等綜合治療措施,以提高患者遠期生存率。

宮頸癌血管浸潤與腫瘤類型、浸潤深度和淋巴結轉移相關,宮頸血管浸潤是宮頸癌的重要預后風險因素[9]。李艷芳等[10]也證實血管浸潤是宮頸癌易發生遠處轉移的高危因素。本資料顯示,有血管癌細胞侵犯者的死亡風險是無血管侵犯者的 3.122倍(95%CI:1.866-5.222),因此,癌細胞血管浸潤可作為可為判斷預后、制定治療方案提供依據。

單因素分析時腫瘤不同臨床分期、手術切緣癌細胞是否殘留和有無深肌層浸潤的生存情況存在統計學差異,而多因素分析時未能入選,原因可能是這些因素與強相關因素之間聯系密切,當多因素一起分析時,這些因素的作用被掩蓋,但并不意味著這些因素對預后的影響不重要。另外,部分資料的病例數量有限(如癌細胞殘留者僅 38例),檢驗效能低下也是未能入選的原因之一。有關這些因素對預后的影響仍然需要大樣本研究佐證。

以盆腔淋巴結狀態、血管癌細胞侵犯和分化程度建立的t時刻死亡方程,經 ROC分析,當在風險指數 1.093切割時,其判斷死亡的敏感性為 80.8%,特異性為 64.4%,Kappa=0.309,P=0.043。說明該方程判斷性能與實際情況尚存在一定差距,不能作為評估預后的可靠模型。之所以如此,其因有二,一是觀察例數較少,檢驗效能偏低,二是本研究僅僅分析了腫瘤情況的常規臨床資料,尚有許多潛在影響預后的因素沒有有納入分析,如身體整體狀況、精神心理狀態、經濟條件等,另外,腫瘤生物活性物質,如血管內皮生長因子 C與環氧合酶 -2[11]、p53、E-cadherin蛋白表達[12]、p 27、cyclin E和HPV 16在宮頸癌中的表達[13]等均影響預后,但本研究并沒有涉及之。使得該結論的可擴展性受到限制,有關影響宮頸癌預后的研究仍然需要繼續進行。

我們的研究可以得出初步的結論:盆腔淋巴結狀態、血管癌細胞侵犯和細胞分化程度是影響宮頸癌術后生存的顯著相關因素,但僅以這三個因素判斷預后尚有一定局限性,隨著宮頸腫瘤防治技術的革新和發展,宮頸癌的生存及影響因素必須重新審視。

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