阿奇霉素治療慢性阻塞性肺疾病患者肺炎衣原體慢性感染

儲德節 胡志雄 郭水根 馬 力 孫書明

(復旦大學附屬金山醫院呼吸內科,*職業病防治所,上海 200540)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的呼吸系統慢性病,其特征為氣流受限,反復發作、加重并發展為呼吸衰竭和(或)肺源性心臟病,致使患者喪失勞動能力甚至死亡,目前居全球死亡原因第4位[1]。肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae,Cpn)是一種常見病原體,人類是其唯一宿主。肺炎衣原體感染是全世界各地廣泛存在、高度流行的常見病。四季均可流行,重復感染較常見,主要引起急性呼吸道感染,其急性感染為COPD急性加重的一個重要誘因,肺炎衣原體慢性感染可能參與COPD的發病機制[2]。阿奇霉素為新一代大環內酯類藥物,對肺炎衣原體有較好的抗菌活性,組織滲透性好,本文對用阿奇霉素治療COPD患者Cpn慢性感染進行探討,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 在2005年7月—2007年5月來我院就醫的COPD穩定期患者中,選取115例,通過檢測血清中Cpn-IgA,Cpn-IgM,Cpn-IgG及外周血單核細胞(PBMC)中的肺炎衣原體抗原(Cpn-Ag)或Cpn-DNA;選取其中Cpn慢性感染患者65例,隨機分為2組:對照組30例,其中男性21例,女性9例,平均年齡(71±9)歲;治療組35例,其中男性24例,女性11例,平均年齡(71±10)歲。以上2組在性別、年齡、吸煙指數、肺功能上差異均無統計學意義(P＞0.05)(表1)。研究經過復旦大學附屬金山醫院臨床醫學倫理委員會批準,并取得受試者的知情同意。

表1 COPD慢性Cpn感染患者對照組與治療組基本情況比較

1.2 研究方法

1.2.1 臨床檢測 計算臨床癥狀評分、檢測肺功能第1秒用力呼氣容積/用力肺滌量[FEV 1/FVC(%)]、患者的血漿中超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)濃度、Cpn-IgA,Cpn-IgM,Cpn-IgG。對照組予口服安慰劑(淀粉片,單盲),治療組予口服阿奇霉素500 mg?d-1。均連續服用 5 d,停用 23 d,即 28 d為 1個療程,重復3個療程。治療結束后第2天采集空腹血,并檢測血漿中 Hs-CRP濃度,Cpn-IgM 及Cpn-IgG效價的變化,并計算臨床癥狀評分和檢測肺功能FEV 1/FVC(%)。

1.2.2 診斷標準 (1)采用中華醫學會呼吸病學分會制定的 COPD診斷分期分級標準[4],并排除COPD以外影響肺功能的疾病和其他系統的嚴重疾病。受試前6 h內未吸入短效支氣管擴張劑,12 h內未吸入長效支氣管擴張劑,所有患者均攝X線胸片。(2)肺炎衣原體急性感染的診斷標準(符合以下任何1項即可診斷):①雙份血清抗體(IgG或 IgM或IgA)效價升高4倍及以上;②IgM ≥1∶32;③IgG≥1∶512;④血Cpn-Ag陽性;(3)肺炎衣原體慢性感染的診斷標準:①雙份血清IgA ≥1∶32,并可排除肺炎衣原體急性感染,②Cpn-IgG的陽性診斷標準為IgG≥1∶64[5],③Cpn-IgA的陽性診斷標準為 IgA ≥1:16[6],④血Cpn-Ag陰性;(4)抗體效價變化定義為雙份血清抗體(IgG或IgA)效價降低4倍及以上,其診斷標準為:IgA ≥1∶4;IgG≥1∶16。

1.2.3 評價方法 (1)臨床癥狀評分:根據COPD 3大主要癥狀(咳嗽、咯痰、氣促),每個癥狀的嚴重程度不同進行癥狀記分;參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7],咳嗽 0分:無;1分:輕度(間斷咳嗽,不影響正常生活和工作);2分:中度(咳嗽較頻,夜間也咳);3分:頻咳,劇咳(影響工作和睡眠)。痰量 0分:無;1分:少量(每天少于20 mL);2分:少～中量(每天20～50 mL);3分:中量(每天50～100 mL);4分:大量(每天 100 mL以上)。氣喘 0分:上 3層樓無氣喘;1分:能在平地以正常同齡人速度行走,但在上樓和爬山坡時則不能。2分:不能在平地以正常同齡人速度行走,但可自行長距離慢走。3分:在平地行走不能超過100 m。4分:稍動(如穿衣、梳頭、洗臉等)或安靜狀態即感氣喘。(2)肺功能測定:治療前后應用意大利COSMED公司的肺功能測定儀測定 FEV 1/FVC(%)。(3)Hs-CRP的檢測:用膠乳增強免疫比濁法檢測血漿中Hs-CRP。試劑盒購于上海申索佑福醫學診斷用品有限公司。Hs-CRP濃度在3 mg?L-1以上被認為異常。(4)肺炎衣原體特異性抗體(IgA、IgG和IgM)檢測:對微量免疫熒光(MIF)標準方法略加改進。每次試驗均做陽性和陰性對照,并由2名專業人員在熒光顯微鏡下觀察核對。診斷標準為:IgA、IgM抗體陽性:效價≥1∶16,IgG抗體陽性:效價≥1∶64。

1.3 統計學分析 采用SPSS10.0軟件進行統計分析。正態分布計量資料以平均數±標準差(ˉx±s)來描述,治療前后采用配對t檢驗,計數資料行χ2檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀評分的變化 治療組在治療后臨床癥狀記分明顯下降(P＜0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后臨床癥狀記分的變化(ˉx±s)

2.2 兩組治療前后FEV1/FVC(%)的變化 治療組在治療后,FEV 1/FVC(%)略有增加(P＜0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后FEV1/FVC(%)的變化(ˉx±s)

2.3 兩組治療前后Hs-CRP的變化 治療組治療后Hs-CRP明顯下降(P＜0.01)(表4)。

表4 兩組治療前后Hs-CRP(mg?L-1)的變化(ˉx±s)

2.4 兩組治療前后Cpn-IgG和Cpn-IgA的變化治療組治療前后 Cpn-IgG陽性例數下降(P＜0.05),治療后抗體效價變化的有20例;Cpn-IgA陽性例數下降(P＜0.05),治療后抗體效價變化的有14例。對照組無明顯變化(P＞0.05)(表5,表6)。

表5 兩組治療前后Cpn-IgG陽性和效價的變化

表6 兩組治療前后Cpn-IgA陽性和效價變化例數

3 討 論

COPD的發病機制尚未完全明了,目前普遍認為以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征,在肺的不同部位有肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞增加,激活的炎性細胞能釋放多種介質,包括白三烯B4(LT-B4)、IL-28、TNF-α和其他介質。這些介質破壞肺的結構和(或)促進中性粒細胞炎性反應,加上各種危險因素(如吸煙),從而導致COPD的發生[8]。

Cpn是呼吸系統感染常見的病原體。Cpn感染可以觸發炎癥機制,進而破壞血管內皮功能;巨噬細胞、中性粒細胞和CD8+淋巴細胞參與疾病的發病機制,并促進生化反應,導致氣道黏膜的改變以及不可逆的氣流受限。由于Cpn是專性細胞內寄生的病原體,遷延的慢性感染過程是所有衣原體感染的一個典型特征,因而細胞調節免疫在肺炎衣原體感染中起了決定性作用,但具體的作用機制仍不清楚。肺炎衣原體首次感染后,IgM抗體于3周后出現,且效價高,IgG于6～8周后出現。再次感染時,IgM抗體一般不出現,或僅有低效價。IgG于1～2周后迅速升高,效價常高于1:512,出現后可持續數年,隨年齡的增長陽性率亦增高。本研究65例COPD患者中Cpn-IgG治療前40例陽性,治療后30例陽性且效價均大于1:64;Cpn-IgA治療前32例陽性,治療后25例陽性且效價均大于1:16;由此可見,肺炎衣原體感染具有慢性、持續性傾向,其原因可能是肺炎衣原體可通過阻斷宿主細胞線粒體細胞色素的釋放及半胱天冬氨酸蛋白酶3的活性,抑制凋亡,從而導致慢性感染。在慢性持久的感染時,以Th2類型的免疫反應占優勢,并伴有淋巴增殖反應的增強。Cunningham等[9]提出肺炎衣原體感染可能通過提高易感者的炎癥前Th2淋巴細胞應答反應來促進變應性炎癥。Heinemann等[10]發現肺炎衣原體可誘導白介素1β(IL-1β)、白介素 6(IL-6)、TNF-α的產生,而 IL-1β、TNF-α作為炎性細胞因子可通過多重效應參與炎癥過程。此外,肺炎衣原體感染可引起支氣管上皮細胞纖毛運動停滯,這有助于其他病原體的入侵以及COPD的進展。

阿奇霉素是新一代大環內酯類抗生素,它能直接松弛已收縮的氣道平滑肌,因而能改善患者的呼吸困難癥狀。本研究對COPD穩定期Cpn慢性感染的兩組患者分別給予阿奇霉素和安慰劑(淀粉片)治療,治療組患者治療后的臨床癥狀、肺功能較治療前好轉,而且代表 Cpn慢性感染的 Cpn-IgA和Cpn-IgG效價下降,與對照組相比治療組效價變化的例數下降有統計學意義(P＜0.05)。Hs-CRP在Cpn感染中是常用的一種炎性標記物。本研究中65例COPD穩定期患者Hs-CRP水平均超過正常值(3 mg?L-1),通過阿奇霉素治療后治療組較對照組有所下降(P＜0.05),表明阿奇霉素對COPD穩定期患者炎性反應是有益的。

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3 Branden E,Koyi H,Gnarpe J,et al.Intermittent azithromycin treatment for respiratory symptoms in patients with chronic Chlamydia pneumoniae infection[J].Scand J Infect Dis,2004,36(11-12):811-816.

4 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(1):8-17.

5 Grayston JT,Campbell LA,Kuo CC,et al.A new respiratory tract pathogen:Chlamydia pneumoniae strain TWAR[J].J Infect Dis,1990,161(1):618-625.

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10 Heinemann M,Susa M,Simnacher U,et al.Growth of Chlamydia pneumoniaeinduces cy tokineproduction and expression of CD14 in a human monocytic cell line[J].Infect Immun,1996,64(11):4872-4875.