si RNA防治心肌缺血再灌注損傷的研究進展

余詠潮,王志農

(第二軍醫大學長海醫院,上海 200433)

心肌缺血再灌注損傷(MIRI)發生機制復雜多樣,主要與氧自由基損傷、鈣超載、血管內皮細胞功能障礙、中性粒細胞激活及心肌細胞凋亡有關。小干擾 RNA(siRNA)是一種小 RNA分子(21～25核苷酸),可使目標 mRNA沉默?，F將近年來 siRNA在防治 MIRI研究方面的進展綜述如下。

1 針對心肌氧自由基損傷的 siRNA

NAD(P)H氧化酶是促使氧自由基生成的重要物質,p 22 phox作為其的一個亞單位,在電子傳遞和超氧陰離子的產生等方面起重要作用。李虹等[1]使用 siRNA靶向沉默p 22phox基因能顯著抑制NAD(P)H氧化酶的生成,從而降低心肌細胞內氧自由基水平,進而顯著減輕 MIRI。王麗等[2]發現,缺氧誘導因子(HIF-1α)的過度表達可能導致氧自由基生成增加,進而加重 MIRI；而對 HIF-1α靶向 siRNA后,MIRI可以減輕。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可誘導內皮素(ET1)過表達,促進氧自由基產生,并加重心肌細胞內鈣超載。楊勇等[3]設計針對 AngⅡ的 siRNA沉默發現可以顯著減少 ET1生成,降低內皮細胞氧自由基活性,增加 NO合成,并且能夠減少心肌細胞內鈣超載的發生。

2 針對心肌鈣超載的 siRNA

研究發現,線粒體產生的 ATP有助于再灌注時細胞內Ca2+積聚。鈣調蛋白激酶Ⅱα(CAMKⅡα)在需能階段引起的 Ca2+內流中起關鍵作用。王嵐等[4]在針對 CAMKⅡα設計相應 siRNA沉默原代培養的缺血再灌注乳鼠心肌細胞CAMKⅡα的表達,發現可以顯著抑制心肌細胞內鈣超載的發生。Ryanodine受體 2(RYR2)是心肌細胞中最主要的Ca2+釋放通道,郭竹英等[5]發現,在缺血再灌注大鼠原代心肌細胞中,應用相關 siRNA阻斷 RYR2的表達,能夠顯著緩解鈣超載,進而減輕 MIRI?！?br>