腎移植術后環孢素A個體劑量調整方案研究

李順東

自從腎移植進入環孢素A(CsA)時代后，其對成功同種異體腎移植作出了劃時代的貢獻，其有效地降低了臨床急性排斥的發生，大大提高了移植物的存活時間，促進了臨床器官移植醫學的發展，但CsA腎毒性亦成為影響供腎長期存活的主要不良因素，在臨床應用中如何掌握CsA用量是每個腎病內外科醫生及腎移植者最關心的問題。目前尚缺乏可靠、實用的CsA劑量調整標準，本文將對此作如下探討。

1 材料和方法

1.1 病例選擇

本組21例患者為我院1991年5月～2001年4月腎移植者，男15例，女6例，年齡16至56歲，平均40.3歲，存活5年以上5例，10年者2例，超過1年者8例。

1.2 CsA用藥方案

腎移植術后均采用“CsA+AzA(硫唑嘌呤)+Pred(潑尼松)”三聯免疫抑制治療方案。具體方案：甲基潑尼松龍中及術后第1～2d各1.0g靜滴，術后第3d改0.5g靜滴，第4d口服潑尼松30mg，每月遞減5mg，維持劑量10mg/d。CsA于術后第2d開始口服，起始量為6～8mg.kg-1.d-1，分2次口服AzA于手術前1d口服200mg，術日100mg口服，術后第3d開始口服50mg/d維持用藥，部分患者加用ALG、OKT3預防急性排拆反應。

1.3 血樣本采集

術后患者服用CsA3日以上，常規在2月內每周采血2次，術后3月每周采血1次，3個月至半年內每2～4周采血一次，半年以上不定期采血，主要檢測腎功能并同時檢測尿常規，有時同時化驗肝功能和CsA谷濃度。

2 結果

經治療后21例均不同時間，血肌酐(SCr)緩慢升高(SCr＞176.7umol/L)，移植后半年內多于半月至3月SCr升高，1年后SCr升高出現時間極不規律，每天升高值＜26mmol/L，同時檢測尿常規未見異常，血壓多相應升高，CsA血藥濃度谷值多于正常范圍內，且較多例次部分濃度僅為正常低值，同時移植腎彩超正常。出現CsA急性藥物腎毒性，此時果斷減少CsA劑量約0.2～1mg/kg/次，移植越久每次減量越小，減量3～5天即檢測腎功能，發現SCr很快降至正常，如減量太多則SCr反而較減量前更升高，可將SCr小劑量減少重調至使SCr降至正常值的劑量，在減量期采取3～7天再復查一次，如SCr穩定正常或更加下降則CsA劑量調節有效。此劑量下極少發生肝毒性。并將部分特例報道如下。

有23例次雖然CsA濃度超過正常范圍，但腎功能正常，經減量后SCr反而升高明顯，故未再減量，再過2～4周后SCr升高，再減CsA量，則SCr恢復正常，有2例移植1年后從移植開始CsA用量為8mg.kg-1.d-1，約每1～3月后出現SCr升高，但CsA谷值正常，有時多為低值，經減量后SCr恢復正常，現一例術后2年4個月以1.5mg.kg-1.d-1維持半年未見SCr上升，且CsA谷值低于正常值，例術后1年半以1.3mg.kg-1.d-1維3月SCr未升高，一例1991年10月腎移植者，經每1～2月減少CsA量約0.5～1mg未測濃度，僅測腎功能及小便常規同時未增加AzA及Pred劑量，仍以AzA50mg/d.Pred10mg/d維持治療，腎功能正常，能正常工作，其他移植者均于腎功能出現中毒改變時減量，其中15例超過1年以上者，一年后均至少減為3～4mg.kg-1.d-1，移植7年2例CsA用量分別為1.2和1.5mg.kg-1.d-1，移植腎越久CsA用量越小,且劑量穩定維持越長。一例因腎功能2年后自行減量出現慢排(血壓升高、蛋白尿、SCr380umol/L左右)正處于中西藥治療觀察中。一例8年后死于腦出血。CsA劑量與平均谷濃度見例表1。

表1 CsA劑量與平均谷濃度情況

3 討論

進入2000年后我國許多大、中型醫院相繼開展腎移植手術，CsA仍為主要免疫抑制劑，術后CsA合理應用成為主要問題，在調整CsA劑量時，應考慮到血藥濃度是客觀的指標，有明顯的指導意義，但應考慮到血藥濃度及患者吸收、代謝及其他藥物相關作用等多種因素的影響，個體差異非常大，所以還應結合臨床及其他檢驗指標進入CsA劑量調整[1]。由于CsA安全范圍小,毒性反應強,體內過程差異很大,即使患者服用等劑量CsA其血藥濃度也有很大差異[2]。為了更好的指導用藥，尤其在沒開展CsA血藥濃度監測情況下，經定期化驗腎功能，以調整CsA劑量，及時預防腎毒性，更可增加患者服藥順應性，警惕急性排斥反應等危險因素，更能防治CsA長期腎毒性所致不可逆移植腎失功。

至于目前國內外爭論較多的CsA最佳劑量，我們發現SCr正常下的CsA劑量，有望使受者移植物長期理想存活，同時本研究亦發現一旦CsA減量至維持有效量后，再增加劑量，血肌酐2～3d即較快升高，故不必擔心量不足和容易引起慢性排斥反應。

現移植物長期存活是整個移植界最關心的問題，Pirsch[3]等的資料發現2/3的CsA為基礎的腎移植患者，10年后仍能保持良好的腎功能，慢排是影響長期存活的主要原因，有人認為引起慢排的主要危險因素有急排(AR)，術后1年CsA劑量較低(＜5mg.kg-1.d-1)，感染、女性和再移植者[4-5]，本研究發現1年后全部CsA劑量＜5mg.kg-1.d-1，且腎功能等恢復好，能長期存活，故從CsA易致腎毒性、高血壓等副作用來看CsA的小劑量化可能更有利于移腎長期存活。

CsA早期腎毒性具有迅速可逆的特點，若減少CsA劑量腎功能即可恢復正常，減量后抗排斥是否足量十分令人關心。腎移植是否成功最客觀的指征是移植腎功能是否正常(SCr＜176mmol/L)同時尿常規檢測異常亦為判斷排斥反應最方便易檢測的手段，因不管急性或慢性排斥反應均會出現SCr升高、蛋白尿等臨床改變，本研究未發現SCr升高時出現蛋白尿，同時CsA谷濃度多不提示中毒值，正確判斷為腎毒性，每次CsA減量后SCr降至正常，隨著時間延長，原來的CsA治療濃度則成為中毒濃度，本研究未發現適當減量后出現排斥反應，均未用其他藥取代CsA。與石允義[6]等報道的早期低劑量CsA應用并不增加移植術后早期急排斥反應發生率及遠期存活率和生存率相一致。

為何大部分患者即使在CsA維持用藥期會反復出現中毒現象，并且如果再用初始劑量或上次出現中毒時的劑量下SCr會較快升高？是否移植腎在努力順應新環境，努力避免不必要大劑量藥物所致腎毒性，后者前提條件是移植腎必須經受異體對其免疫攻擊，達到雙重保護平衡點：即有效抗排斥又避免腎毒性？在這種異體生存情況下，雖然不能完全擺脫藥物保護幫助，但其會發揮耐受本領而擺脫大劑量藥物幫助的二重性(抗排斥和腎毒性)之移植腎損傷，從這點來看，其對CsA是一種積極“放棄”作用，以致常出現小劑量CsA亦不耐受其毒性而能有效耐受排斥反應，此現象不能完全用“免疫耐受”解釋，有待基礎和臨床工作進一步研究，總之對CsA最佳劑量調整方案，本研究認為以腎功能中SCr不升高為主要標準，兼顧尿常規；同時正在減量過程中CsA理想劑量仍以及時化驗SCr值作為標準。我們將會繼續觀察CsA是否易中毒和劑量大小者慢排(CR)發生率和移植腎長期存活時間，同時重新從CsA用量遞減速度和程度估計移植腎遠期預后提供臨床依據。

[1] Jao S,Waltzer W,Arheit LA,Acute cyclosporine induced decrease in GFR is mediated by changes in renal blood flow(RBF)and renal vascular resistance(RVR)[J].Kidney Int,1986;29:431～437.

[2] 石杰.曹勇.張新惠,年齡環孢素濃度腎移植術后療效之相關性分析[J].中華腎臟病雜志,2006,17(4):307.

[3] Pirsch JD,D'Alssandor Am,knechtle SJ et al,R enaltransplantion in the cy-closporine era[J].Transplant Proc,1993,25(13):15.

[4] Jindac RM,Hariharan S.Chronic rejection in kidney transplants.An in-depth review[J].Nephron,1999,83(1):13-24.

[5] Rao KV,Rose JK.Incidence,histological pattern,and clinical outcome of rejection episodes occurring in the late posttransplant period[J].Tra nsplantasion,1985,40(6):631-637.

[6] 毛允義,林偉,李新長,等.低劑量環孢素A與腎移植患者術后存活的關系[J].實用臨床醫學,2008,9(3):51-52.