RAAS系統在糖尿病腎病發病機制及治療中的作用

皮耶羅

引言

血管緊張素Ⅱ是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)的主要活性成分。它是一系列蛋白水解反應的產物，開始于由腎素介導的血管緊張素原向血管緊張素Ⅰ的轉變(圖1)。血管緊張素Ⅱ具有許多的快速起效的作用，包括血管收縮（通過減少血容量)，增加醛固酮分泌(導致鈉潴留)，增加渴感以及抗利尿激素的分泌(使人體減少水攝入)，增加心肌收縮力(導致心輸出量增加)以及增加交感神經系統活性。這些反應可以看做是當血容量減少時，機體為維持有效循環而做的一系列共同反應。然而，從長遠來看，血管緊張素Ⅱ可能導致一些營養改變（trophic changes）如血管平滑肌和心肌增生，細胞外基質沉積，血管對低濃度血管收縮物質變得敏感。這些改變可以看作心血管系統緩慢地結構重塑，以代償長期的血容量不足。然而，在不限制水和鹽的情況下，血容量不足并不是一個普遍存在的問題，因此血管緊張素Ⅱ的營養效應（trophic effects）更可能是致病性的而非保護性的。這一觀點或許可以解釋，ACEI和ARBs通過抑制血管緊張素Ⅱ的產生和活性，除了明顯降壓作用外，還可使許多心血管疾病得到改善的原因。在這篇綜述中，我們將重點討論血管緊張素Ⅱ以及RAAS系統的其他活性成分，例如醛固酮和腎素，在糖尿病腎病發病和進展過程中的作用。另外，我們還將討論這些RAAS抑制劑對糖尿病患者可能發揮的腎臟和心臟保護效應。

圖1. RAAS系統以及口服治療有效的RAAS抑制劑

未控制的RAAS系統活化效應

RAAS系統直接參與調節血壓、液體容量以及對損傷和炎癥的血管反應。如果這一系統激活不當，可以導致高血壓、液體潴留，以及長期可能引起終末期器官損傷的炎癥、血栓、動脈粥樣硬化效應。雖然醛固酮、腎素和血管緊張素Ⅰ的一些分解產物也參與其中，但RAAS對靶器官的作用大部分是由血管緊張素Ⅱ介導的，既可以發生在循環系統，也可以發生在組織中。在心臟、腎臟和腦，血管緊張素Ⅱ也可以通過糜蛋白酶（chymases）和內肽酶（endopeptidases）參與的非ACE途徑生成，并且與血管緊張素Ⅱ對中樞影響相比，其在靶器官發揮的作用似乎要更大。血管緊張素Ⅱ可與兩種不同的受體亞型結合，分別是AT1受體和AT2受體。AT1受體介導血管收縮、醛固酮釋放、血管重塑、增加氧化應激以及促進炎癥、動脈硬化、血栓形成。相反，AT2受體的激活可以引起血管舒張、生長抑制和抗動脈硬化，另外還有潛在的有害效應，如心臟肥大和伴有冠狀或外周動脈閉塞損傷后的血管再生。

第一種 ACEI，卡托普利（captopril），被Ondetti以及他的同事在1977年用于治療腎血管性高血壓，從此，開始了研究RAAS在腎臟疾病的病理生理作用的新時代。1986年，Zatz和他的同事發現，在鏈脲霉素誘導（streptozotocininduced）的糖尿病大鼠模型中，應用依那普利（enalapril）治療，可以改善腎小球毛細血管性高血壓以及預防蛋白尿和腎小球結構損傷，從而第一次提出了明確的證據，證明RAAS在糖尿病性腎小球疾病的發病以及進展過程中具有重要的作用。隨后的研究證實，血管緊張素Ⅱ是介導與糖尿病腎病蛋白尿相關功能和結構變化的關鍵物質。除具有多種作用之外，血管緊張素Ⅱ還可以通過增加腎小球內毛細血管壓力，誘導足細胞細胞骨架重排和改變裂孔隔膜成分，最終損害腎小球屏障的過濾功能。這些改變可以促使血漿蛋白的超過濾，一部分隨尿液丟失，一部分在足細胞沉積或在近端小管被重吸收。近端小管細胞和足細胞會釋放生長因子以及血管活性或者炎性介質，從而導致腎小球硬化進展以及小管間質瘢痕化。這些數據為20世紀90年代進行的大規模隨機對照臨床試驗提供了背景，這些試驗的目的是研究ACE抑制劑在治療進展性慢性腎病（包括1型糖尿病伴發的顯性腎病）中的腎臟保護作用。ARBs、醛固酮拮抗劑以及腎素抑制劑逐漸加入到RAAS抑制劑的家族中。并且在過去十年中，我們進行了很多試驗，以確定最有效的可達到最大腎臟保護效應的藥物組合。

表1 1型和2型糖尿病患者應用RAAS抑制劑的主要隨機對照試驗

終末期腎病的預防

1型糖尿病

Taguma 和他的同事于1985年進行的一項開創性研究發現，對10名處于糖尿病腎病氮質血癥期患者，應用不影響系統性血壓劑量的卡托普利（captopril）即可以改善其腎病綜合征。在20世紀80年代末和90年代初，Scandinavian研究小組進行的隨機臨床研究表明，應用ACEI治療的糖尿病患者腎小球濾過率（GFR）下降要慢于未應用ACEI的患者。1993年，Collaborative研究發現，在409名尿蛋白>500mg/d、血清肌酐<221μmol/ L（2.5 mg/dl）的1型糖尿病患者，應用卡托普利治療3年，相較于安慰劑組，其雙倍血清肌酐（doubling of serum creatinine）、終末期腎病（ESRD）和死亡率的復合終點發生率減少50%（表1）。多變量分析顯示，治療效果與兩組患者的血壓的微小差別無關，與卡托普利治療引起的尿蛋白排泄量顯著減少有關。并且，如果把卡托普利治療效果看作單一終點，心血管疾病死亡率減少一半。這第一次為ACEI對糖尿病患者具有心臟保護效應提供了證據。

2型糖尿病

Collaborative 研究發表近10年后，RENAAL研究和IDNT研究的結果相繼發表，這兩項針對2型糖尿病合并顯性腎病患者的大型隊列研究的結果顯示ARB治療（與安慰劑組相比）使雙倍血清肌酐、終末期腎病（ESRD）和死亡率的復合終點發生率分別減少了16%和19%（表1）。同樣，腎臟保護效應與尿蛋白排泄量的顯著減少相關，即使在校正了兩組之間血壓控制的微小差異后，其仍然具有意義。兩項研究表明，早期尿蛋白排泄量的減少，可以減慢腎功能喪失的速度，并且在長期可以降低心血管疾病死亡率。

為了評估ACEI和ARBs的特異性腎臟保護作用，進行了一項meta分析，將異質種族的患者隨機分為RAAS抑制劑治療組和對照組，旨在比較兩組的腎臟結局。多項小型研究表明，RAAS系統抑制劑對糖尿病性或非糖尿病性慢性腎病高危患者是有腎臟保護效應的。相比之下，多項大型心血管試驗結果表明，對于沒有腎臟疾病證據的低危因素患者，RAAS系統抑制劑并沒有腎臟結局的益處或僅有較少益處。即使有上述局限，但總的數據表明，與未使用RAAS抑制劑抗高血壓治療的患者相比，ACEI或ARBs的使用使ESRD的風險降低了13%，血清肌酐倍增的風險降低了29%，并且這種風險的減少并不能通過血壓的變化來解釋。此外，meta分析還顯示，近5000名糖尿病患者，在收縮壓和舒張壓控制沒有差異的情況下，與非治療組相比，使用ACEI和ARBs治療可以更有效地減少尿蛋白，并且這與入組時的尿蛋白水平無關。

顯性腎病的預防

波士頓Brenner小組在20世紀80年代進行的一項實驗表明，在糖尿病的誘導階段開始應用ACEI幾乎可以完全阻止糖尿病性腎病實驗大鼠腎臟的功能和結構的變化。后來的研究，特別是針對2型糖尿病的實驗研究結果一致表明，RAAS抑制劑的效應具有時間相關性，在糖尿病的誘導階段早期應用RAAS抑制劑可以普遍的減少蛋白尿和預防腎小球硬化，但如果在與糖尿病腎病相關的功能和結構變化已經出現之后再開始治療，則基本上是無效的。這些研究結果為研究人類疾病早期應用RAAS抑制劑干預的效應提供了試驗背景。

1型糖尿病

歐洲微量白蛋白尿與卡托普利研究（European Microalbuminuria Captopril Study）以及北美微量白蛋白尿研究（North American Microalbuminuria Study）表明，1型糖尿病合并微量白蛋白尿但腎功能和血壓正常的患者，與安慰劑組相比，ACE抑制劑治療可以降低顯性腎病（持續性微量白蛋白尿）發病率并且對腎功能具有保護作用。對12項研究進行meta分析，納入698名 1型糖尿病合并微量白蛋白尿的患者，隨訪至少1年，結果表明，與安慰劑組相比，ACEI使白蛋白尿發生率減少了62%。更重要的是，Parving和Hovind 發現，如果1型糖尿病患者預防蛋白尿發生，可以使腎功能在長達8年內維持正常。

2型糖尿病

HOPE研究將9，000多例（其中3，577例是糖尿病患者）心血管疾病高危患者，隨機分為ACEI雷米普利（ramipril）治療組和安慰劑組，平均5年。結果表明，盡管兩組血壓控制具有一定差別，但與安慰劑組相比，接受雷米普利治療5年的患者，心肌梗死、中風和心血管疾病死亡的發生率減少了22%。雷米普利治療還與糖尿病患者蛋白尿的發病率降低相關。

然而，第一次正式公開表明使用RAAS抑制劑可以預防糖尿病腎病的是對2型糖尿病患者進行的厄貝沙坦（Irbesartan）研究和IRM研究，后者是一項隨機臨床實驗，納入590名高血壓患者并伴有2型糖尿病和微量白蛋白尿。研究發現，與安慰劑組相比，應用ARB藥物厄貝沙坦300mg/天治療平均2年，可以使大量蛋白尿的發生率減少3倍（表1）， 而應用厄貝沙坦150mg/天，并沒有明顯影響大量白蛋白尿發生率。

微量白蛋白尿的預防

糖尿病患者發生腎功能不全的首要臨床癥狀一般是微量白蛋白尿，其在糖尿病患者每年發生率大約是2%～5%。微量白蛋白尿的出現強烈預示糖尿病腎病的發生。出現微量白蛋白尿的1型和2型糖尿病患者，其糖尿病腎病發生風險與沒有微量白蛋白尿患者相比，分別增加21倍和9倍。此外，有40%～50%伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者最終死于心血管疾病，這個比例比沒有腎臟疾病證據的糖尿病患者死于心血管疾病的比例高3倍。因此，預防微量白蛋白尿可以作為預防最終發生顯性腎臟疾病的工具，并可能有助于降低與糖尿病相關的心血管事件發生風險。強化治療代謝和血壓，尤其是應用RAAS抑制劑治療，也可能使微量白蛋白尿得到改善。這一發現說明微量白蛋白尿對腎臟損害仍然可以逆轉，即可用來評估患者腎臟或心血管事件發生風險是否增高。

1型糖尿病

在一項納入530例尿蛋白正常或者微量白蛋白尿的1型糖尿病患者的臨床研究，EUCLID研究，將患者隨機分為賴諾普利（lisinopril）組和安慰劑組，隨訪2年，結果顯示，ACEI治療組患者的尿蛋白排泄率與安慰劑組相比，低2.2 μg/min；但是，這一效果僅限于微量白蛋白尿患者，并不適用于尿蛋白正常患者（表1）。兩項大型安慰劑對照研 究（DIRECT-Prevent 1和DiRECT-Protect 1），納入3326例1型糖尿病患者應用ARB藥物坎地沙坦（candesartan）治療平均4.7年，未能觀察到對微量白蛋白尿發展具有保護效應。最近，將285例血壓正常的1型糖尿病患者隨機分為ACEI依那普利（enalapril）組、ARB藥物氯沙坦（losartan）組以及安慰劑組，隨訪5年發現，與安慰劑組相比，依那普利組未能顯著降低微量白蛋白尿的發生率，氯沙坦組微量白蛋白尿的發生風險與安慰劑組相比增加了三倍。

2型糖尿病

日本J-MIND研究對95例尿蛋白正常的2型糖尿病患者，應用依那普利（enalapril）治療2年，結果發現，其微量白蛋白尿的發生率低于應用硝苯地平（nifedipine）治療的106例對照組患者（15.8%vs. 21%)。但是，這一研究結果并不十分確定，因為該研究在評估對新發生微量白蛋白尿治療效果方面缺乏效力。

BENEDICT研究是第一個大型前瞻性臨床試驗研究，該項研究目的是評估合并有高血壓但沒有腎臟損害證據的2型糖尿病患者持續性蛋白尿（微量白蛋白尿在連續兩次訪問證實）是否可以預防。1，204例患者隨機分為ACE抑制劑群多普利（trandolapril）單一治療組，鈣通道阻滯劑維拉帕米（verapamil）單一治療組，群多普利聯合維拉帕米治療組以及安慰劑組，平均隨訪3.6年后，聯合治療組微量白蛋白尿的發生率是5.7%，群多普利組為6%，維拉帕米組為11.9%，安慰劑組為10%。因此，ACEI治療對微量白蛋白尿的發生具有顯著保護效應，并且聯合應用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑并不會使保護效應增強（見表1）。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑治療效果與安慰劑類似。與群多普利治療（單獨或與維拉帕米聯合）相關的微量白蛋白尿發病率的降低，在校正基線以及收縮壓和舒張壓之后仍非常顯著，這表明ACEI對腎臟具有特異性保護作用，并且這種保護作用不能被治療組之間血壓的差別所解釋。

無論采用何種治療方法，將收縮壓控制在140mmHg以下或舒張壓控制在82mmHg以下都可以使微量白蛋白尿的風險顯著降低。ACEI治療對于血壓高于140/82 mmHg的患者尤其有效，ACEI治療可以使其微量白蛋白尿的發病率降低到和血壓在140/82 mmHg以下的患者相同。在臨床實踐中，即使應用兩種以上的藥物也只有少數糖尿病患者的血壓達標，因此這一發現說明ACEI在高血壓治療聯合用藥中的重要性。事實上，高血壓本身就是腎病的獨立危險因素，可能預示和促進微量白蛋白尿的進展。因此將ACEI作為糖尿病患者抗高血壓治療的一線藥物的另一個原因就是其具有控制血壓和預防微量白蛋白尿及相關疾病發病率的雙重益處。

正在進行的ROADMAP研究，其目的在于評估4，400例尿蛋白正常的2型糖尿病患者進行ARB治療是否可以預防微量白蛋白尿的發展。該研究將其中超過2000例2型糖尿病患者分為非RAAS抑制劑治療組，盡管BENEDICT研究顯示ACEI對于這類患者微量白蛋白尿的發生具有保護作用。VARIETY實驗目的在于評估對于目前尿蛋白處于正常高限但具有微量白蛋白尿高危風險的2型糖尿病患者是否聯合應用兩種RAAS抑制劑比單一藥物更有效（臨床實驗登記號 NCT00503152）。

ADVANCE實驗結果表明，控制代謝對于預防微量白蛋白尿也具有關鍵作用。在11，140例2型糖尿病患者，將糖化血紅蛋白（HbA1c）降到6.5%以下，與標準血糖控制組相比，可以使微量白蛋白尿的發生率減少9%，腎功能惡化風險減少21%。雖然嚴格的代謝控制并沒有減少心血管疾病發生危險，但將糖化血紅蛋白控制在7%更有利于預防微血管并發癥。

心血管事件的預防

盡管ACEI和ARBs對糖尿病患者的腎臟保護效應相似，并且都與腎臟損害的嚴重程度無關，但一些研究表明，這些藥物對心血管事件可能具有不同的影響。

ACEI

在Collaborative研究中，平均隨訪3年之后，接受卡托普利（captopril）治療的207例1型糖尿病合并顯性腎病的患者中有8例死亡（3.9%），安慰劑組的202例患者中有14例死亡（6.9%）。ABCD研究也得到了一致的研究結果，該研究旨在對尿蛋白正常、微量白蛋白尿、大量蛋白尿的2型糖尿病患者比較應用 ACEI依那普利（enalapril）和鈣通道阻滯劑尼索地平（nisoldipine）2種治療方法，以及2種血壓控制目標（舒張壓<75 mmHg或者舒張壓在80～90 mmHg之間）效應的不同。結果顯示，依那普利治療組的235例患者有5例（2.1%）發生了致命或非致命性的急性心肌梗死，而尼索地平組235例患者有25例（10.6%）。此外，ACEI治療組比尼索地平治療組患者的左心室質量指數降低更明顯。根據這些調查結果，經過4年隨訪之后，ABCD研究的數據和安全監督委員會認為由于其卓越的心臟保護效應，所有的病人都應該改用依那普利治療。

ARBs

在RENAAL研究中，751例氯沙坦（losartan）治療的患者有90例（12.0%）發生了致命性心血管事件，安慰劑組762例患者中有79例（10.4%）。這一結果雖然在統計學上沒有顯著意義，但有很大的臨床意義，這種與氯沙坦治療相關的心血管事件死亡率的升高似乎與患者盡管使用了RAAS抑制劑但仍有嚴重蛋白尿殘留事件發生相關。在LIFE研究中，586例氯沙坦治療的2型糖尿病患者有103例（17.6%）發生了致命性或非致命性心血管事件，609例使用β受體阻滯劑阿替洛爾（atenolol）的患者中有139例（22.8%）。然而，被分到阿替洛爾組的患者具有更多的心血管事件高危因素（例如吸煙、高舒張壓和心房纖顫）以及在治療開始時糖尿病更加嚴重，這些因素都可能干擾實驗結果的分析。另一個爭論焦點是該結果是否反映了氯沙坦具有心臟保護效應，還是阿替洛爾具有通過加重胰島素抵抗以及增加中央主動脈壓力導致的有害作用，此兩個因素都是心血管事件發生的獨立危險因素。

ACEI和ARBs的比較

DETAIL研究旨在表明，在合并微量白蛋白尿或者大量蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB類藥物替米沙坦（telmisartan）的腎臟保護作用并不低于ACEI依那普利（enalapril）。經過5年隨訪，替米沙坦組的120例患者有27例（22.5%）發生了致命性或非致命性心血管事件（腦卒中、急性心肌梗死、充血性心力衰竭），依那普利組的130例患者中發生了21例（16.2%）。但該文獻沒有報告這在統計學上是否有顯著差異。

2 型糖尿病的預防

ACEI有可能可以預防2型糖尿病的觀點來自于對心血管事件高危風險患者進行的HOPE研究的二次分析。分析表明，雷米普利（ramipril）治療組與安慰劑組相比，可以使2型糖尿病發病風險減少34%。隨后對12項隨機試驗進行的meta分析發現，應用ACEI與ARBs治療，與安慰劑組相比，可以使2型糖尿病發病率分別降低27%和23%。DREAM研究旨在驗證ACEI治療可以預防糖耐量受損患者發生糖尿病的假說。研究結果表明，接受雷米普利治療3年的患者血糖水平及HbA1c水平均低于對照組，但兩組之間的糖尿病發病率沒有顯著差異。因此，盡管ACEI對糖尿病高危人群的代謝控制較其他的抗高血壓藥物更有益，但這類藥物似乎沒有預防糖尿病發生的作用。

影響RAAS抑制劑治療獲益最大的因素

ACEI/D的多態性

ACE基因是一個與慢性腎臟疾病的發生及進展相關的基因，該基因的多態性可以影響ACEI和ARBs的治療效應。與雜合子插入/缺失型（I/D）和純合子缺失型(D/D)相比，純合子插入型(I/I)對1型和2型糖尿病患者腎病的發生和進展具有保護效應，可能是由于該基因型可以降低ACE的血漿水平以及降低葡萄糖誘導的腎小球高濾過相關。I/I可以使尿蛋白正常或者合并微量白蛋白尿的糖尿病患者采用ACEI治療獲益最大，D/D 基因型則可以使合并大量蛋白尿的患者獲益最大。評價ACE I/D多態性可能有助于確定腎病發生和進展的風險并且評估患者是否可以從RAAS抑制劑治療中獲益最大。

鹽攝入量

在糖尿病實驗模型中，限制食鹽攝入可以改善動脈高血壓，腎小球高濾過和蛋白尿，縮小腎臟體積，增強ACEI的抗蛋白尿效應。在高血壓合并腎臟疾病的患者，限制食鹽攝入可以增強ACEI和ARB治療的抗高血壓和抗蛋白尿效應，并且在長遠意義上可以減少GFR的降低。糖尿病患者的食鹽攝入量往往是高的，進而引起體內鈉總量升高，導致鹽敏感性高血壓，加劇腎臟損害，使ACEI的療效降低。這些研究結果強調，為使RAAS抑制劑的腎臟保護效應達到最大，限制食鹽攝入是重要的。

肥胖

肥胖是2型糖尿病全球流行的重要原因，是腎臟和心血管疾病的獨立危險因素。除藥物干預外，限制熱量和增加體力活動是治療肥胖和改善代謝綜合癥及相關并發癥的一線治療措施。值得注意的是，肥胖被普遍認為與鹽敏感性高血壓相關，并且可以降低RAAS抑制劑的療效。但是現在這一普遍觀點受到質疑，在試驗中，表現出RAAS抑制劑腎臟保護作用的2型糖尿病患者（處于不同腎病階段），絕大多數都是肥胖的。在這些患者中，RAAS抑制劑可能比利尿劑和β受體阻滯劑更有優勢，因為其不會使代謝綜合征加重。限制熱量聯合限制食鹽攝入和/或利尿劑治療可能有助于提高這一人群RAAS抑制劑的腎臟保護作用。

最大限度地發揮RAAS抑制劑的療效

增加ARBs藥物坎地沙坦（candesartan）或纈沙坦（valsartan）的劑量，超過抗高血壓治療的推薦劑量，已經被證實可以增加其對合并微量白蛋白尿或者大量蛋白尿的2型糖尿病患者的抗蛋白尿作用，而并不會對血壓控制產生明顯的影響。但過分強調這些醫藥公司贊助的研究結果，會掩蓋學術研究發現的ACEI的相似作用。在360例非糖尿病性慢性腎病患者中，將 ACEI貝那普利（benazepril）劑量增加到20.8mg/天，使蛋白尿水平比基線水平減少了近60%，比10mg/天的抗高血壓應用劑量觀察到的40%更加顯著。此外，大劑量（30～40mg/天）ACEI賴諾普利（lisinopril）具有減輕慢性腎病和腎病綜合征相關血脂異常的額外益處，從而減少了應用HMGCoA還原酶抑制劑進行降脂治療的費用。在大劑量ARBs則沒有觀察到類似的結果。

由于RAAS雙重抑制在抗蛋白尿效應上的優越性（表2），因此，聯合應用這兩類RAAS抑制劑對大多數糖尿病腎病患者來說是可取的。聯合應用ACEI和ARBs較單一應用其中任何一種藥物更加有效。在接受ACEI治療的患者加用ARBs可以抑制通過非ACE途徑產生的血管緊張素Ⅱ的活性。在接受ARB治療的患者加用ACEI可以抑制由于AT1受體阻滯誘導的代償性血管緊張素生成。這些觀點可能可以解釋，1型糖尿病合并糖尿病腎病的患者ACEI和ARBs聯合治療引起的蛋白尿下降比單一RAAS抑制劑更加顯著的原因。在CALM研究中，將199例合并2型糖尿病、微量白蛋白尿的高血壓患者隨機分為坎地沙坦（candesartan）和賴諾普利（lisinopril）治療組，經過12周的單一藥物治療后，再繼之以12周的單一藥物治療或者聯合治療，聯合治療引起的蛋白尿下降較單獨應用坎地沙坦或者賴諾普利更加顯著。

在上述研究中， RAAS雙重抑制比單藥治療可以更好的控制血壓水平。但是，其更加卓越的抗蛋白尿效應，到底是由于RAAS抑制更加有效引起的，還是由于血壓控制更加理想引起的，這是不能確定的。一項交叉研究旨在解決這一問題，其比較了在非糖尿病性慢性腎病患者單獨應用固定劑量的苯那普利（benazepril）和纈沙坦（valsartan），以及聯合應用兩種藥物的半劑量，結果顯示抗蛋白尿效應的不同。聯合治療可以更好的降低蛋白尿。而三組的血壓控制水平基本上相同，說明聯合用藥比單一藥物治療抗蛋白尿效用更強，并不是由于抗高血壓作用增強的結果，而是由于其可以更有效的抑制RAAS。

兩個正在進行的隨機試驗，VALID和VA NEPHRON-D（臨床實驗登記號分別是NCT00494715和NCT00555217），將正式討論對2型糖尿病合并顯性腎病的患者是否應用RAAS雙重抑制比單一藥物更有效預防患者進展為終末期腎病。ACE抑制劑聯合ARBs應用以減少尿蛋白排泄率是預防糖尿病腎病患者進展為終末期腎病的最有效的方法，同時可以預防與慢性腎臟疾病相關的心血管事件引起的死亡風險。ARBs僅在ACE抑制劑引起患者咳嗽（不良反應）時才比ACE抑制劑更適合。

相比之下，RAAS抑制劑對非蛋白尿腎病的患者似乎沒有腎臟保護作用。同時，應用這種治療方法而使患者暴露于RAAS抑制劑引起的不良反應的風險下也是沒有必要的，例如高血鉀、急性腎功能惡化；這些不良反應在老年人以及合并有GFR降低和/或腎血管疾病的2型糖尿病患者更加常見。ONTARGET研究結果表明，這些不良反應的風險在聯合應用ACE抑制劑和ARBs以達到最大RAAS抑制劑效果時會進一步增加。該研究將25，620例確診的動脈粥樣硬化性血管疾病的患者隨機分為雷米普利（ramipril）組，替米沙坦（telmisartan）組，或兩者聯合治療組，這其中包括6，982名2型糖尿病合并終末期器官衰竭的患者。經過56個月的隨訪，三組心血管事件的發生率相似，而任何形式的透析、腎移植、雙倍血清肌酐或死亡等結局，在聯合治療組較單獨應用替米沙坦或雷米普利的患者更加常見。因此聯合用藥雖然可以使尿蛋白改善，但卻使得不良反應的發生率增加。因此，人們建議應重新評估在慢性腎臟疾病患者將尿蛋白的改善作為腎功能恢復的評價指標是否合理。但是，接受聯合治療的患者的不良腎臟事件增加更多的是由于這些患者需要進行急性血液透析來治療一過性腎功能不全。可以想象，這對急性血液透析需求的增加更多反映的是由于血壓降低過多、低血容量或者缺血性腎臟疾病造成的一過性的腎臟低灌注，而這些在停藥后可以得到改善。相反，雙倍血清肌酐、終末期腎病的發生率各組之間相似，都比較罕見，反映了這種慢性腎功能的逐漸衰退與在正常人群觀察到的結果相似，其與治療方案無關，而與年齡逐漸增加相關。這種慢性腎功能的逐漸衰退可能在很大程度上是由于只有4%的病人有明顯的蛋白尿，這也可以解釋為何在這一人群應用RAAS抑制劑似乎沒有改善腎功能的原因。因此，在心血管事件發生風險增加，但無明顯蛋白尿包括腎血管硬化或缺血性腎臟病（大多數的CKD患者）的患者，RAAS抑制劑療效最大化并不能減少患者的腎臟和心血管事件的發生，但可以使不良反應的發生率增加。ACEI和ARBs對于腎臟和心血管事件的影響是相似的，并且聯合用藥也不會增加其療效。

顯性糖尿病腎病

在應用傳統抗高血壓劑量的ACEI控制腎病范圍內蛋白尿（nephrotic-range proteinuria）失敗的56名患者中，應用最大耐受劑量的ACEI聯合ARBs（ RAAS雙重抑制）進行降壓、糾正代謝和血脂的強化治療，使其中的26名患者的蛋白尿得到緩解或減少，并減緩GFR下降。隨訪4年后，其中只有2名進展到終末期腎病階段，而性別、年齡和尿蛋白排泄率都匹配的對照組的56例病人接受了傳統ACEI治療，有17例進展到了ESRD階段。然而，在糖尿病患者，該方法的腎臟保護效應并不是特別大。盡管采用強化治療和多藥聯合治療，在大多數糖尿病患者其收縮壓仍大大高于控制目標，這可能部分抵消了RAAS抑制劑對這些患者的抗蛋白尿和腎臟保護作用。

難治性高收縮壓是2型糖尿病特別是合并腎功能不全患者的一個常見問題，其可導致腎臟和心血管事件發生風險進一步增高。此外，與在1型糖尿病腎病和非糖尿病性慢性腎病研究得到的結果相反， ACEI在2型糖尿病合并顯性腎病的患者并不能明顯改善受損的腎小球屏障的分子篩功能。此外，ACEI治療可能并不能預防這些患者超濾蛋白對腎臟的慢性毒性作用，在長期其腎臟保護效應可能更小。ACEI對糖尿病腎病后期的治療效果不佳的一種解釋是，在顯性腎病，糖尿病患者的腎臟結構改變非常嚴重并且彌散，以至于藥物治療并不能達到阻止蛋白尿和疾病進展的預期療效。這一觀點與RENAAL試驗的結果一致，氯沙坦可以使基線尿蛋白肌酐比低于2000 mg/g的患者進展為ESRD的風險減少近50%，但對重度蛋白尿患者，則沒有明顯效果。這些結果說明，對于糖尿病合并顯性腎病的患者，迫切需要尋找新的更有效的治療方法以預防腎病進展。

加用醛固酮拮抗劑

ACEI或ARBs治療可以引起血漿醛固酮水平顯著降低，這有助于RAAS抑制發揮對全身和腎臟系統的有益效應。但是，大約50%的患者血漿醛固酮水平又開始增加（在最初的降低之后）至治療前的水平或更高。這種現象被稱為“醛固酮突破（aldosterone breakthrough）”，可能由血鉀水平的增高，或者是由非ACE途徑（糜蛋白酶和組織蛋白酶介導）產生血管緊張素Ⅱ增加，進而引起腎上腺醛固酮刺激性升高。醛固酮在遠端腎單位可以發揮鹽皮質激素作用，從而引起水鈉潴留，這限制或減弱了ACEI以及ARB的降壓和減少尿蛋白效應。醛固酮也可能通過上調腎小球血管緊張素Ⅱ受體對腎小球血流動力學和血管緊張素Ⅱ的營養作用（trophic effects）發揮協同效應。最后，醛固酮水平升高可能直接對腎小球動脈、腎成纖維細胞、系膜細胞和足細胞產生有害的促炎癥和促纖維化效應。這些影響中的大多數都可以通過使用醛固酮拮抗劑而消除。

在鹽負荷單側腎臟切除大鼠注射醛固酮，其重度蛋白尿和足細胞損害可以通過應用醛固酮拮抗劑依普利酮（eplerenone）消除，但應用血管擴張劑肼屈嗪（hydralazine）則無效，盡管兩者降壓水平相似。與之一致，在接受氯沙坦治療的5/6腎切除大鼠加用螺內酯（spironolactone）治療，可以使蛋白尿進一步減少，并且可以使腎小球硬化、腎小管間質纖維化和血管病變逆轉。以前的證據表明，加用螺內酯在ACEI治療的慢性腎病患者，也可以發揮抗蛋白尿效應。這些實驗數據促使人們進行了一系列的隨機臨床試驗。這些試驗所選取的研究對象是一小部分蛋白尿腎病患者（大多與2型糖尿病相關），都采用ACEI、ARBs或兩者聯合作為基礎治療（表2）。總的來說，數據顯示經過4～52周的治療，醛固酮拮抗劑與安慰劑組相比可以使尿蛋白減少30～60%。

與這些實驗結果一致，在81例2型糖尿病合并高血壓和微量白蛋白尿并接受ACEI賴諾普利（lisinopril）治療的患者，加用醛固酮拮抗劑螺內酯25mg/天治療，與安慰劑組相比，可以使尿蛋白減少34%，明顯超過氯沙坦（losartan）組觀察到的17%的效果。尿蛋白的減少似乎是醛固酮抑制的特異效果，因為三組的血壓控制水平基本一致。兩項旨在觀察ACEI和ARB治療的基礎上加用螺內酯治療效果的研究結果表明，在經過最初腎功能損害加重的階段之后，GFR下降的速度要慢于對照組，這一發現更加驗證了螺內酯具有腎臟保護效應這一觀點。

盡管取得了這些令人鼓舞的結果，但是，與螺內酯長期應用有關的不良反應，包括男性乳房發育，勃起功能障礙和月經異常，阻礙了對其長期治療效果的評估。這種數據的缺陷隨著依普利酮（eplerenone）的發展而解決，它是一種特異性醛固酮拮抗劑，沒有螺內酯的非選擇性鹽皮質激素效應。在一項對286例2型糖尿病合并持續性蛋白尿患者進行的隨機多中心試驗中，在ACEI治療基礎上加用依普利酮50mg/天或100mg/天，與安慰劑組相比，可以顯著降低尿蛋白排泄率，并且治療的耐受性良好。因此，現在我們可以對依普利酮的長期腎臟保護效應進行充分評估，并且驗證是否其對腎功能的改善效果可以抵消不良反應造成的影響，如高血鉀。這是以醛固酮為基礎的RAAS抑制治療方法的主要限制，特別是在糖尿病合并腎功能不全的患者。

表2 RAAS雙重抑制對糖尿病患者蛋白尿影響的主要隨機對照試驗

直接腎素抑制劑

用ACEI或ARB藥物治療患者，由于AT1受體抑制相關的正反饋，引起腎素釋放增加，進而使RAAS抑制劑的療效減弱。由于腎素能催化RAAS級聯反應的第一步反應，也是其限速步驟，因此，腎素抑制劑被認為是一種敏感方法，阻斷正反饋環，以“封鎖”RAAS下游反應。此外，有數據表明，腎素可以通過在心臟、肝臟、胎盤、腦和腎臟表達的腎素原受體發揮直接的不依賴血管緊張素的效應。這些受體的過表達已經被證實可以引起血壓和血漿醛固酮水平的升高，以及與糖尿病微血管并發癥相關的蛋白增高。

阻斷腎素原與腎素原受體的結合已經被證實有助于預防鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠模型的腎損害。阿利吉侖（aliskiren），一種口服有效的人腎素抑制劑，已經被開發用于臨床，使得可以在糖尿病腎病患者觀察到腎素抑制劑的腎臟保護效應。在15例合并微量白蛋白尿或者大量蛋白尿的2型糖尿病患者，使用阿利吉侖300mg/天治療28天，與治療前相比，可以使尿蛋白/肌酐比下降44%，使收縮壓下降6～8mmHg。隨后的一項交叉研究發現，在26例2型糖尿病合并高血壓的患者，使用阿利吉侖300mg/天和厄貝沙坦(irbesartan)300mg/天治療2月,所引起的尿蛋白下降水平相似；兩種藥物聯合應用和單獨應用其中任何一種藥物相比，尿蛋白下降更加明顯。

AVOID研究是一項多國家參與的隨機雙盲安慰劑對照的研究，旨在評估在接受100mg/天的氯沙坦基礎治療的599名合并2型糖尿病腎病的高血壓患者使用阿利吉侖300mg/天所產生的抗蛋白尿效應。研究人員發現，使用阿利吉侖治療24周，可以使蛋白尿減少20%（安慰劑組沒有明顯變化，表2）。此外，阿利吉侖治療組25%的患者，其尿蛋白肌酐比下降達到50%以上，而安慰劑組僅有12.5%的患者下降。在研究結束時，各治療組之間的血壓差異很小，并且沒有統計學意義，蛋白尿的變化與動脈血壓的變化也沒有相關性。進而得出，阿利吉侖在高血壓、2型糖尿病和腎病患者，具有腎臟保護效應，而這與其引起的血壓下降無關。 ALTITUDE研究（臨床實驗登記號NCT00549757）旨在確定是否在ACE抑制劑或ARBs治療的基礎上加用阿利吉侖（300mg/天）治療4年可以減少腎臟和心血管事件的發生率。其對8600例患有2型糖尿病合并微量白蛋白尿、大量蛋白尿或者心血管疾病的患者進行了研究。其他一些關鍵問題也必須得到解決，以確定阿利吉侖是否是現階段通用的RAAS抑制劑的有效替代藥物。首先，這種藥物與其他RAAS抑制劑相比，是否具有更加卓越的抗蛋白尿和腎臟保護作用？其次，是否阿利吉侖與ACEI、ARBs、醛固酮拮抗劑聯合應用效果要優于不包括阿利吉侖的其他RAAS抑制劑的聯合應用？最后，阿利吉侖為基礎的聯合治療是否可以降低高血鉀風險？

結論

ACEI和ARBs在糖尿病和非糖尿病患者都具有腎臟保護效應，并且兩種藥物聯合應用可以使保護效應增強。臨床研究顯示，使用醛固酮受體拮抗劑和直接腎素抑制劑也可以在降壓之外獲得更多的腎臟和心臟保護效應。但還需要進行長期的臨床試驗，以評估這些藥物是否比ACEI和ARBs更加具有優勢，無論是在單獨使用時還是作為附加治療時。這種試驗應進行充分的對照比較，以消除由于對新藥的偏好而引起的偏倚，從而使新藥在與傳統有效藥物的關系上得到合理的定位。傳統藥物，如ACEI，比新藥便宜，而且仿制藥也一般有效，因此醫藥公司對其發展并不十分感興趣。然而，這些傳統藥物的使用在預防以及治療糖尿病和非糖尿病性腎病方面是十分有用的，特別是在資源有限沒有條件進行腎臟替代療法的地區，預防腎衰竭即是挽救生命。

關鍵點

● 血管緊張素II在糖尿病腎病的發生和發展中發揮著重要作用，抑制血管緊張素Ⅱ的產生，或積極應用血管緊張素轉換酶（ACEI）和血管緊張素II受體阻斷劑（ARBs），都對糖尿病患者具有腎臟保護效應。

● ACEI對糖尿病性腎病患者具有心臟保護效應，而ARBs則沒有觀察到這類作用。

● 在糖尿病患者早期應用ACEI，可以預防微量白蛋白尿的發生，后者是腎臟功能受影響的早期征象，也是心血管疾病的一個標志。

● 2型糖尿病患者出現腎功能不全和腎病范圍內蛋白尿后，再應用ACEI和ARBs進行干預的效果并不好，這強調了對患者進行早期干預的重要性和對這一人群尋找新的治療方法的迫切需要。

● 增加ACEI和ARBs的劑量至超過抗高血壓推薦劑量，以及這兩類藥物的聯合應用，都可以更有效地減少尿蛋白和獲得最大限度的腎臟保護效應。

● 醛固酮受體拮抗劑和直接腎素抑制劑也可以減少糖尿病患者的蛋白尿，但需要進行長期的臨床試驗，以評估這類藥物在單獨應用或者聯合應用時，是否比ACEI和ARBs類藥物更有效。