1型糖尿病患者成年身高與微血管并發癥的關系

瓦登 等

引言

雖然1型糖尿病診療技術在不斷發展，但其并發癥仍然是導致患病率和死亡率增加的主要原因。其中，最嚴重的并發癥是糖尿病腎病，它與終末期腎功能衰竭、心血管疾病及過早死亡顯著相關。

為了預防和延緩糖尿病并發癥的發生，篩查高危人群從而使其能夠接受集中治療和隨訪尤為必要。目前比較明確的糖尿病腎病危險因素包括血糖控制不佳、病程長、微量白蛋白尿、高血壓、男性、易感種族以及吸煙。

流行病學研究表明，身材矮小與不良健康結局有關，尤其是心血管疾病。另外，身材矮小還與高血壓、早期動脈硬化、糖耐量異常、2型糖尿病、妊娠糖尿病和子癇前期等均有關系。身材矮小可能是胚胎時期及幼兒早期生長發育不良的標志，甚至與成年后慢性疾病的發生也有關。糖尿病并發癥的發生機制可能與多種因素有關，主要是內皮功能障礙、慢性低度炎癥以及胰島素抵抗。最近，我們報道了子癇前期是1型糖尿病女性患者發生腎臟病變的危險因素。但是，身材矮小與糖尿病并發癥的關系尚未明確。因此，我們在兩組1型糖尿病人群中探討了二者的關系——芬蘭糖尿病腎病研究（FinnDaine）和糖尿病控制與并發癥試驗（DCCT）。

研究設計與方法

芬蘭糖尿病腎病研究

目前研究資料包括芬蘭糖尿病腎病橫斷面研究的數據，芬蘭糖尿病腎病研究是一項綜合性的全國范圍的多中心研究，旨在探討1型糖尿病腎臟病變的臨床、生化、環境及遺傳危險因素。參與的研究中心包括五所大學中心醫院中的四家門診診所、全部中心醫院、絕大部分地區性醫院（27所）以及31個主要的初級衛生保健中心。常規就診的1型糖尿病患者（ICD-10 code E10）被邀請參加研究。身高的測量通過固定在墻上的測距儀完成。測量體重時要求患者穿較薄的衣服。腰臀圍和血壓均需測量。主治醫生根據醫療記錄完成關于并發癥及用藥情況的標準調查表。調查問卷中的吸煙史（既往和現在）和社會等級（分為非技術/技術藍領，非技術/技術白領，農場主和其他）方面的資料由患者自己完成。每位患者均簽署知情同意書，研究方案的實施符合赫爾辛基宣言。

研究中心提供了最近三次的尿白蛋白分泌率（UAERs）。2002年以后，24小時尿采集完畢后采用放射免疫檢測法和免疫濁度檢測法統一檢測。大量蛋白尿定義為三次連續留尿檢測，至少兩次UAER≥ 300mg/24h或 UAER≥ 200μg/min。微量蛋白尿定義為30≤UAER＜300mg/24h或20≤UAER＜200μg/min。終末期腎臟疾?。‥RSD）定義為需要血液透析、腹膜透析或者腎臟移植來維持生命。糖尿病腎病則定義為大量蛋白尿或ESRD。視網膜病變資料來源于醫療記錄，分為背景性和增殖性病變（需激光治療）。心血管疾病定義為既往有如下病史：有癥狀的冠心病、心肌梗死、冠脈手術（旁路手術或血管成形術）、中風、截肢和外周血管手術。

腎臟功能（估算腎小球濾過率（eGFR））是根據Cockcroft-Gault公式校正了體表面積后計算得到的。胰島素敏感性使用葡萄糖利用率（eGDR）的公式計算。最近一次的糖化血紅蛋白值由研究中心提供。

數據分析時，納入標準為：1型糖尿病患者，起病年齡在18歲到35歲，且起病1年內開始持續使用胰島素。鑒于可能會繼續生長發育的原因，排除了年齡小于18歲的患者。FinnDaine數據庫中有3968名1型糖尿病患者的身高資料。

DCCT

為了驗證FinnDaine研究結果的可重復性，我們使用了DCCT公布的數據。在http://www.gcrc.umn.edu/gcrc/downloads/dcct.html網 頁上。簡而言之，DCCT將1441名年齡在13～39歲之間的1型糖尿病患者隨機分為強化和常規治療組，以比較糖尿病并發癥發病狀況?；€資料中沒有患者發生糖尿病腎病。根據腎臟功能狀態，腎臟病分級如下：1級,UAER<40mg/24h；2級,40～ 70mg/24h；3級 ,70～ 200mg/24h；4級 ,200～ 300mg/24h；5級 ,>300mg/24h；6級 ,>300mg/24h且GFR<70ml/min/1.73m2。腎臟功能分級取決于隨訪過程中腎臟病變的最高級別。視網膜病變是根據ETDRS的糖尿病視網膜病變嚴重程度判定標準的簡化終極版本進行分級?；颊呖煞譃?至23個等級，而每個等級都是基于EDTRS要求的10到85個水平而劃分的，同時收集身高資料?？紤]到可能會繼續生長的緣故，年齡小于18歲的患者在入組時即被排除，最終有1246個患者納入分析。

統計學分析

使 用 SPSS15.0.1軟 件（SPSS,Chicago,IL）。身高數據同時作為連續變量和分類變量進行分析，并按照從出生開始每十年間隔分層，層內按照身高四分位數分組，以便把身高的自然增長的影響降到最小。連續變量用均數±標準差或中位數（四分位數間距）表示。分類變量用百分率表示。對于連續變量，若符合正態分布，組間比較采用方差分析，否則采用Kruskal-Wallis檢驗。對于分類變量，采用χ2檢驗來比較組間率。當需要校正年齡和病程時，對連續變量和分類變量分別進行方差分析和logistic回歸分析以校正年齡和病程的混雜。對于橫斷面資料的多因素分析，使用多元logistic回歸模型?？v向數據的分析采用Cox比例風險回歸模型。

結果

FinnDaine研究

總共收集了3968名成人1型糖尿病患者（男性2,032人,女性1,936人）的身高資料,平均年齡為37.8±11.5歲（18～77.9歲）,平均病程 23.0±12.0年，BMI 25.0± 3.5kg/m2,A1C 8.5±1.5%。男女身高分別為177.3±7.0cm和164.1±6.3cm。平均起病年齡為14.8±8.5歲，其中，小于18歲的患者占67.4%。近年來出生隊列的成人身高呈現一個持續增長的趨勢（資料未顯示）。所有病人當中，56.7%的患者尿白蛋白排泄率正常，12.5%的患者有微量白蛋白尿，14.5%的患者有大量白蛋白尿，6.9%患者有終末期腎病。9.4%的患者因為尿量收集不足而無法判斷腎功能狀況。35.3%患者有需行激光治療的視網膜病變，9.8%的患者患有心血管疾病。

表1顯示的是根據身高四分位數分組后的患者的臨床特征的比較。身材矮小患者血糖控制及血脂狀況較差，抗高血壓藥物和每公斤體重胰島素用量較大，且微量白蛋白尿，糖尿病腎病，需激光治療的視網膜病變和心血管疾病的發生率較高。由于按照出生開始10年間隔分層，各組間的年齡沒有差異。然而，由于患者起病年齡的不同，各組間病程具有差異。校正病程的因素后，身材矮小與糖尿病腎病和視網膜病變仍存在較強的相關性，但未發現其與心血管疾病相關。在表1中，根據男女不同的并發癥情況，我們發現發生微量白蛋白尿的患者的身高絕對值較尿白蛋白正常者的小，這一點在男女性別中均是如此。

不同的各身高四分位組間患者在從確診糖尿病到發生腎臟病變的時程上沒有差別（P=0.395）。同樣，其發展至需行激光治療的增殖性視網膜病變的時程也沒有差別（P=0.675）。男性患者身高與UAER和eGDR的Spearman相關系數分別為0.11和0.18，P值均小于0.001，而女性患者身高與UAER和eGDR的Spearman相關系數分別為0.10和0.13，且P值均小于0.001。

為校正混雜因素的影響，我們采用多元回歸分析（表2）。除了常規的危險因素如病程、A1C、血壓、男性、吸煙以及社會等級外，我們還發現身材矮小與糖尿病腎病和需行激光治療治療的視網膜病變獨立相關。

為了探討身高對群體效應的影響，我們根據身高四分位數和出生開始十年間隔分層分組，進一步分析腎臟病變和視網膜病變的患病率（圖1A和B），發現不同組內均有相關性。而且，在排除了糖尿病腎病后，發現需行激光治療的視網膜病變與身材矮小仍存在高度相關（圖1C）。研究發現起病年齡與患者身高相關（表1），因此，我們按照起病年齡進行了分組（圖1D）。發現在起病年齡小于5歲和在5歲至12.9歲之間，且身材矮小的患者發生腎臟病變的風險較高。而起病年齡在13至18歲之間的患者中沒有發現這種情況（圖1D）。視網膜病變發病情況與腎臟病變類似（數據未列出）。在起病年齡大于18歲的患者中，我們并未發現身材矮小腎臟病病變之間具有顯著性趨勢：身高小于QL和大于QL組患者糖尿病腎病患病率分別為17.0%和11.9%（P=0.058）。此外，我們通過logistic回歸矯正了糖尿病病程中，線性生長期（18歲以前）的影響后，發現身高和腎臟及視網膜病變無相關性（表2）。由于糖尿病病程因素之間可能存在共線性，我們在最終模型（模型9）中忽略了所有病程因素，其主要結果并未發生改變。

DCCT研究

共有1246名患者納入研究，其中男性666名，女性580名，96.8%為白人?；€水平時，平均年齡為28.7±5.7歲（18歲～39歲），病程5.8± 4.3年，BMI 23.6±2.8 kg/m2，A1C 8.8±1.5%，平均身高：男性，178.7±7.1cm，女性，164.9±6.1cm，平均起病年齡為22.9±7.2歲，小于18歲的患者占總人群的25.6%。

身材矮小與患者起病年齡低、病程較長以及每公斤體重胰島素用量較大呈正相關（表3）。基

線資料顯示患者身高與腎臟功能無相關性（表3）。然而，由于腎臟病變是DCCT入組的排除標準之一，沒有患者發生腎臟病變。研究結束時，身高小于QL的患者組中有8.4%發生4～6級腎臟病變，而身高大于QL的患者組有3.1%發生腎臟病變，兩組間比較有統計學差異（P<0.001）。起病年齡大于18歲的患者中，與上述分組相應的患病率分別為5.4%和2.5% (P=0.039)。對4～6級腎病的進展過程進行Cox模型回歸分析，結果顯示，在調整了常見危險因素及18歲之前的糖尿病病程后，身高小于QL的患者發生腎臟病的風險是身高大于QL的患者的2.39倍（表4）。在最終模型（模型11）中忽略總病程的影響沒有改變主要結果。

表1 ：FinnDiane研究中根據出生開始10年間隔分層層內患者身高四分位數分組的臨床特征比較

圖1.A：按身高四分位數和出生開始十年間隔分層分組后，各組糖尿病腎病的患病率及OR值 (95% CI)。X軸：身高的四分位數間距；Y軸：糖尿病腎病的患病率（白蛋白尿、透析、腎移植）；Z軸：按年齡劃分，每十年為一組計算各組身高的OR值，分析各組中身高與患病率的相關性。余三個圖與A同理，僅入組的限定條件不同。B：按身高四分位數和十年出生間隔分組后，各組行激光治療的視網膜病變的患病率及OR值 (95% CI)。C：在B的基礎上，排除了伴有糖尿病腎病者，并列出了各組視網膜病變的ORs (95% CI)。D：按糖尿病的起病年齡分組后，各組糖尿病腎病的患病率及OR值(95% CI)。

表2 ：FinnDiane研究中采用多元logistic回歸分析各因素與糖尿病腎病和增殖性視網膜病變的相關性

基線資料顯示身高與視網膜病變無相關性，而研究結束時發現身高小于QL組比大于QL組的視網膜發生率較高，ETDRS≥6級（輕度背景性視網膜病變，21.8% vs.14.0%, P = 0.001）及ETDRS≥12級（輕度增殖性視網膜病變，6.3%vs.2.9%, P = 0.008）。相應地，對于糖尿病起病年齡大于18歲的患者，ETDRS≥6級，12.4%vs.10.1%（P = 0.360）；ETDRS≥ 12級，2.0%vs.1.1%（P = 0.346）。Cox回歸模型顯示，隨訪過程中患者身高矮小與發生EDTRS≥ 12級病變不具有獨立相關性。對于神經病變（按照DCCT定義），其結果與腎臟病變和視網膜病變相反，身高較高的患者的發病率增加（表3）。

討論

在FinnDaine研究中，我們發現無論男女1型糖尿病患者身材矮小與腎臟病變和視網膜病變均相關。同時，其與微量白蛋白尿的患病率亦相關。此外，當排除糖尿病腎病的患者后，身材矮小與視網膜病變仍相關。這也表明身材矮小與視網膜病變的相關性并不僅僅是由腎臟疾病的伴隨病變所致。DCCT縱向研究結果也論證了FinnDaine橫斷面資料得出的結論，即身材矮小的患者視網膜病變和腎臟病變的發病率均升高。

成人身高與腎臟病變發生可能存在相關性的結論是由Rossing等提出的，研究者指出1型糖尿病合并糖尿病腎病的患者身高較無腎病者矮小，然而，這一結論只適用于男性患者。EURODIAB研究得到了同樣的結論，但作者認為這種聯系是由社會等級這一混雜因素造成的。在上述研究之前，曾有一個181名1型糖尿病患者參與的小規模研究顯示身高與腎臟病變和視網膜病變均相關。隨后的縱向研究顯示對身材矮小與發生微量白蛋白尿和大量蛋白尿的關系存在爭議。在2型糖尿病甚至健康人群中，身高與蛋白尿同樣具有相關性。相反，糖尿病周圍神經病變多發生于身高較高的1型糖尿病患者。目前認為可能是由于身高較高的患者體內有更多的神經軸突受到糖尿病神經毒性的影響所致。

有證據顯示成人身高與健康狀況有關，尤其是身材矮小不僅與代謝失調有關，而且與高血壓和心血管疾病有關。然而，由于社會等級和身高呈正相關，所以上述聯系是否僅僅是由社會經濟因素造成的仍存在爭議。醫師健康研究和赫爾辛基商人研究觀察到在相同社會地位的人群中，身材矮小和冠心病具有相關性。這一觀察結果反駁了其相關性是由社會等級這一混雜因素造成的。我們的研究發現身高與微血管病變的聯系與社會等級無關。雖然我們不能排除誤差混淆，但這些結果表明上述關聯可能反應了真正的病因學關系。

身高與糖尿病腎臟病變和視網膜病變的關系不可能只是一個偶然，而很可能是某個可增加發病風險的過程的標志。例如，身高矮小可能繼發于腎性骨營養不良，但在我們的研究中，出現微量白蛋白尿的患者和正常尿白蛋白排泄率的患者身高并無差異。我們也不能排除常見遺傳因素如IGF-1等，其與身高和糖尿病并發癥均有關系。曾經認為身高矮小與腎臟病的關系反映了腎單位數目的減少。

在FinnDaine研究中，身高矮小與血糖控制不佳、胰島素敏感性差、血脂異常等很多危險因素有關。甚至尿白蛋白排泄率正常的患者的胰島素用量和A1C水平和身高亦相關。DCCT研究同樣發現盡管肥胖程度無差別，身材矮小的患者的單位體重內胰島素用量較高。兩項研究一致表明身高與胰島素抵抗具有顯著相關性，這一研究結果是值得矚目的，因為胰島素抵抗，尤其是通路特異性胰島素抵抗，在糖尿病微血管病變并發癥發病機制中的起著一定的作用。宮內及兒童早期生長發育不良可能導致成年期許多與胰島素抵抗有關的代謝性疾病，因此，這也提出了生長發育，最終身高以及糖尿病并發癥可能相關的假說。盡管有出生體重和成年身高具有相關性的報道，然而，不同于其他研究結果，FinnDaine研究并未發現出生體重和糖尿病腎病相關。

表3 ：DCCT研究中患者身高四分位數組各組臨床特征比較

表4 ：DCCT研究中應用多元logistic回歸分析各因素與糖尿病腎病和視網膜病變的相關性

兒童糖尿病患者的血糖控制不佳可能會影響生長。目前研究發現，發病年齡越早，成年身高越矮。這也表明，可能由于“代謝記憶”的原因，兒童時期發生糖尿病將會影響其成年時的身高以及增加遠期并發癥的風險。FinnDaine研究的結論支持上述說法，比如，身高生長期（年齡小于18歲）的患者身高矮小與微血管并發癥有莫大的聯系。FinnDaine和DCCT研究均發現成年患者中也存在這種相關性。這表明兒童期發生糖尿病不能完全解釋上述聯系。FinnDaine（67.4%）和DCCT（25.6%）研究中年齡小于18歲的患者比例不同，因此，這在探討各起病年齡組內的上述聯系時，兩種研究效能也不同。我們設想可能存在兩種機制：一是兒童期發生糖尿病的緣故，二是共同土壤學說，即存在某種因素同時對成年身高和糖尿病并發癥發生有影響。

這項研究也有一定的局限性。比如，我們沒有患者兒童期生長和青春期發育的資料，因而不能探討兒童期生長與1型糖尿病并發癥之間相互作用。盡管因果關系倒置的可能性很小，但FinnDaine研究橫斷面抽樣資料從理論上也有其局限性。此外，DCCT研究表明身高因素與糖尿病并發癥因果關系的方向為身高因素出現在前，糖尿病并發癥出現在后。研究結果也可能受我們考慮之外的混雜因素或者對已知的混雜因素測量誤差的影響。

總之，這項研究發現身材矮小和1型糖尿病患者微血管并發癥的患病率及發病率增加相關。上述機制的闡明將有利于新的干預策略的實施。