阿托伐他汀聯合非諾貝特治療混合性高脂血癥80例

王月芳

（浙江省寧波市鎮海蛟川街道醫院后施分院，浙江 寧波 315207）

脂質代謝紊亂與冠心病的發生有著十分密切的聯系，調節血脂異常在冠心病的一級預防和二級預防中具有重要意義，但使用一種調脂藥物難以使血脂水平滿意達標，常需要聯合作用機制不同的調脂藥物，而長期以來對聯合治療安全性的擔憂限制了其聯合應用[1]。筆者通過觀察小劑量阿托伐他汀與非諾貝特合用治療混合性高脂血癥，探討其可行性及注意事項，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月至2008年12月在我院就診的混合型高脂血癥患者240例，其中男138例，女112例；年齡28～59歲，平均（51.1±9.2）歲；合并高血壓94例，糖尿病54例，冠心病26例。高脂血癥診斷依據《2006中國成人血脂異常防治指南》，總膽固醇（TC）不小于5.7 mmol/L和甘油三酯（TG）不小于1.7 mmol/L者為混合型高脂血癥。排除嚴重的肝腎功能損害，神經肌肉病變，冠脈支架或搭橋術后，未經治療的內分泌疾病（如糖尿病、甲狀腺疾病），藥物（如利尿劑、糖皮質激素等）引起的脂代謝異常，有酗酒史，活動性肝病或原因不明的轉氨酶升高者。根據隨機量表將患者隨機分為阿托伐他汀組（A組）、非諾貝特組（B組）、聯合用藥組（C組），每組均80例患者。3組患者治療前年齡、性別、肝功能、合并癥等資料構成比無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者治療前及治療過程中禁止服用對血脂有影響的藥物（如利尿劑、β-受體阻滯劑及激素等），均正常飲食，治療前有服用調脂藥物及影響血脂水平藥物者停藥兩周。A組口服阿托伐他汀20 mg/次，每晚1次；B組口服非諾貝特200 mg/次，每日1次；C組晨起口服非諾貝特100 mg，晚上口服阿托伐他汀10 mg。總療程均為8周。

1.3 觀察指標

血脂參數包括TC及TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。血脂參數的變化率=[（治療后濃度-基線濃度）/基線濃度]×100%。療效評價參考1997年我國《血脂異常防治建議》[2]，分為顯效、有效、無效、惡化，總有效率=[（顯效例數+好轉例數）/總病例數]×100%。安全性評價包括血清學檢查，分別于治療前和治療后每周檢測肝功能、肌酸激酶（CK）、血肌酐、血尿酸和空腹血糖（FPG）；觀察臨床表現，如肌痛、肌炎、橫紋肌溶解。

1.4 統計學處理

采用SPSS 12.0統計軟件包進行資料錄入、整理及統計分析處理，計量資料以均值±標準差±s）表示，應用 t檢驗，計數資料應用 χ2檢驗，α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

血脂參數變化：見表1。

表1 3組患者治療前后血脂參數變化（X ± s，mmol/L）

療效評價：由表2可知，C組總有效率高于其他兩組（χ2=7.78或 8.34，P ＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

安全性評價：在8周隨訪期間，A組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高2例，但未高超過正常值3倍；C組ALT輕度升高1例，小于正常值3倍；各組均無一例CK升高超過正常上限。其他生化指標治療前后比較無明顯變化。C組2例出現輕度腹脹、惡心，癥狀均較輕微、可耐受，不影響治療，無一例退出試驗。3組患者均未出現肌病癥狀。

3 討論

血脂防治指南一致認為，除使LDL-C達標外，力爭TG達標對于防止心血管事件也至關重要[3]；目前臨床上常用的調脂藥物種類繁多，不良反應最小、療效最好、臨床最常用的主要為他汀類和貝特類藥物。阿托伐他汀含有1個苯環和氮雜環，進入體內不需代謝就具有生物活性，其相對分子質量較其他他汀類藥物大，故具有見效快、調脂作用強、持續時間長等優點[4]，降低TC及LDL-C的作用顯著，但降低TG和升高HDL-C作用卻不強。使用較大劑量的他汀類藥物，在獲得有效調脂的同時，嚴重不良反應的風險也呈劑量依賴性，在PROVE-IT研究、AtoZ研究、TNT研究也可以看到該現象，混合型高脂血癥患者并沒有通過單一調脂藥治療干預降低潛在的安全性風險，故不是最佳方案[5]。貝特類藥物通過抑制腺苷酸環化酶，使脂肪細胞內環腺苷酸（cAMP）含量減少，抑制脂肪組織水解，使血漿中非酯化脂肪酸含量減少，導致肝臟極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）合成和分泌減少，同時可增強脂蛋白酯酶活性，加速極低密度脂蛋白（VLDL）及TG的分解代謝，其作用機制與他汀類藥物不同。從血脂異常理論和臨床治療學角度看，聯合用藥可充分發揮藥物互補、協同作用，有利于全面調節血脂異常，提高血脂水平的達標率，減少與增大劑量相關的不良反應[6]。

綜上所述，聯合應用他汀類和貝特類可以改善混合型高脂血癥的血脂異常，但由于他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能，并有發生肌炎和肌病的危險，聯合用藥發生不良反應的幾率增大，因此臨床應予注意。聯合用藥一般只適用于血LDL-C和TG都高而單獨應用他汀或貝特類藥物不能控制的難治患者；肌病者多數年齡較大（＞70歲），且存在肝、腎功能不全，因此可以選擇年齡小于70歲且肝、腎功能正常者。他汀類和貝特類單獨或聯合應用發生不良反應的機制不清，藥物濃度的增高可能是重要的危險因素[7]。可采取半量服用阿托伐他汀及錯開兩藥的應用時間，早晨服用非諾貝特、晚上服用阿托伐他汀。實施藥物合用時，必須把注意事項告訴患者，取得患者的知情同意；治療期間應嚴密觀察肝腎功能及CK等生化指標，避免劇烈運動及同時服用影響這兩類藥物代謝的藥物，以免發生嚴重并發癥[8]。

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[3]Ganji SH，Kamanna VS，Kashyap ML.Niacin and cholesterol：role in cardiovascular disease[J].J Nutr Biochem，2003，14（6）：298-305.

[4]陽 宇，廖習清，王大果.阿托伐他汀治療高脂血癥80例[J].中國藥業，2009，18（3）:47-48.

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[6]王建飛，李天德，鄭顯東.氟伐他汀聯合非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及對肝功能的影響[J].中國動脈硬化雜志，2008，16（2）:121-124.

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[8]印建榮，李亞莉，劉東華，等.氟伐他汀與非諾貝特聯合和大劑量氟伐他汀強化治療混合型高脂血癥的臨床觀察[J].現代醫學，2009，37（2）:87-91.