鹽酸多奈哌齊干預輕度血管性認知障礙的效果觀察

郭志轉,孫美珍

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)最早由Hachinski和Bowler在1993年提出,是指由腦血管病危險因素、明顯或不明顯腦血管病引起的從輕度認知損害到癡呆的一大類認知損害綜合征,即由血管因素引起的不同程度的認知障礙[1]。由于VCI發病率高,且缺乏有效的治療手段,而早期干預則可以預防,因此引起了多數學者的關注。鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride,安理申)是一種新型抗膽堿酯酶藥,可特異性地抑制腦內乙酰膽堿的降解,增加大腦皮質膽堿水平。安理申以往多用于阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的治療,近年來國內還用于血管性癡呆(vascular's dementia,VD)的治療[2,3]。輕度血管性認知障礙(mVCI)是血管性癡呆的前期階段,是防治VD的最佳時機。本研究應用鹽酸多奈哌齊干預輕度血管性認知障礙,取得較滿意療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選的輕度血管性認知障礙患者48例均為本院神經內科門診患者,男性23例,女性25例,年齡48歲～78歲(63.21歲±7.93歲)。入選標準[4,5]:有高血壓病、腦動脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病或高血脂等腦血管病危險因素或無癥狀性腦梗死、白質缺血、腦卒中病史等血管損害證據。排除標準:腦血管病急性期和特定認知損害(失語、失用、失認或肢體功能障礙)患者;腦血管病以外的其他原因導致的認知障礙(如脫髓鞘疾病、腫瘤、癲癇、精神病、肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、酗酒或藥物濫用等);蒙特利爾認知評價量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)篩查結果小于26分,且日常生活能力不受影響、不符合美國精神障礙診斷和統計手冊的癡呆診斷標準。所有患者的臨床癡呆評定量表CDR評分為0.5分。將48例患者隨機分為對照組和干預組,各24例。兩組患者在年齡、性別、種族、受教育程度、地域、腦血管病危險因素、MoCA分值等方面相匹配。

1.2 方法 對照組給予中國腦血管病防治指南推薦一級、二級預防藥物治療。干預組在對照組治療的基礎上加鹽酸多奈哌齊5 mg/d。隨訪13周,排除再發卒中和死亡病例,MoCA量表重新評估認知損害程度。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件包進行數據處理。計量資料用均數±標準差(±s)表示。對照組與干預組隨訪前后MoCA量表分值比較分別用配對資料秩和檢驗,兩組差值的比較采用兩獨立樣本的Wilcoxon秩和檢驗。

2 結 果

2.1 病例情況 48例患者完成隨訪45例,其中對照組23例,干預組22例。失訪原因為再發卒中、死亡或因經濟問題退出藥物干預。

2.2 48例患者認知損害特點(見表1)48例輕度血管性認知障礙患者與正常對照者相比,認知檢查特點為:視空間與執行功能損害明顯,行動和信息處理速度緩慢。記憶損害,即延遲回憶損害最重。患者各個認知域均有損害。抽象功能損害與文化程度低相關。

表1 48例mVCI患者MoCA量表認知檢查結果(±s)分

表1 48例mVCI患者MoCA量表認知檢查結果(±s)分

檢查項目 分值 正常參考值視空間與執行 3.13±1.29 5命名 2.96±0.21 3注意 2.26±0.75 3計算 2.39±0.66 3語言 2.04±0.77 3抽象 1.09±0.51 2延遲回憶 2.04±1.17 5定向 5.57±0.90 6總分 21.96±1.97 30

2.3 兩組患者隨訪前后認知功能(見表2)13周后,共有45例患者堅持服藥和隨訪。對照組和干預組13周后認知功能均有改善(P＜0.05)。兩組患者認知改善程度不同,干預組較對照組更顯著(P＜0.05)。

表2 兩組患者隨訪前后認知功能評分(±s)

表2 兩組患者隨訪前后認知功能評分(±s)

組別 n 初始(分)隨訪后(分)差值(分)Z值 P對照組 23 21.78±1.35 22.17±1.23 0.39±0.84 -2.066 0.039干預組 22 22.00±1.11 23.05±1.14 1.05±0.65 -4.141 0.000 t值 -0.589 -2.469 -2.686 P 0.559 0.018 0.007

2.4 兩組量表各子項目改善值比較(見表3)13周后,對照組與干預組各子項目較前均有不同程度改善。其中,視空間與執行功能與延遲回憶改善明顯,且干預組較對照組改善更明顯(P＜0.05)。

表3 MocA表各子項目改善值比較(±s)

表3 MocA表各子項目改善值比較(±s)

子項目 對照組 干預組 Z值 P視空間與執行 0.26±0.45 0.64±0.49 -2.506 0.012命名 -0.04±0.21 0.05±0.21 -1.399 0.162注意 0.17±0.65 0.09±0.61 -0.468 0.640語言 -0.04±0.47-0.09±0.29 -0.361 0.718抽象 -0.04±0.37-0.14±0.35 -0.847 0.397延遲回憶 0.13±0.63 0.50±0.51 -1.986 0.047定向 -0.04±0.64-0.05±0.38 -0.029 0.977

3 討 論

VCI與血管危險因素、腦血管病、患者自身特征、遺傳因素有關[6]。血管危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥和嗜煙酒等均與VCI的發生密切相關,且這種認知障礙隨著可干預心血管危險因素的增多而加重。腦血管病如腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發作、腦白質病變均可導致VCI,并且對于非癡呆的認知障礙和輕度認知障礙患者,既往卒中史可增高癡呆風險[7]。其原因可能為微血管病變導致皮質下低代謝,從而損害了白質纖維投射環路。基于對腦血管病的廣泛研究,可以認為VCI是最常見的認知損害形式[8]。而mVCI由于其普遍存在和可以預防,因此引起了許多臨床工作者和研究人員的關注。

MoCA是目前一種快速標準的輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)篩查工具。目前多數學者將MCI分為4型:遺忘型MCI、非遺忘型 MCI、單個認知域損害與多個認知域損害。一部分非遺忘型M CI本質上就是mVCI,MCI亞型也能進展為VCI[8]。國外學者研究發現[9],當對MCI的測查選取26分為截斷點時,MMSE的敏感性0.18,特異性1.00,而MoCA的敏感性為0.90,特異性為0.87。因此MoCA量表也可作為mVCI的篩查工具。

關于mVCI的認知損害特征,既往的研究認為VCI以執行功能損害突出和記憶相對保留為特征[1]。但也有學者對21例腦血管病導致的M CI患者進行研究發現,52.4%的患者為多認知域損害,71.4%存在記憶障礙[10]。本研究發現mVCI患者的認知損害累及記憶力、執行功能、信息處理速度、注意力等多個認知域,其原因可能為遺忘型MCI(主要指AD的前期)[11]因其也可以具有血管危險因素而被納入研究。但是由于VCI與AD具有一些重要的相同點和可能的相互作用機制,因此不能將二者截然分開[7]。Alzheimer在其最初的患者腦組織病理學改變中就發現了動脈粥樣硬化、血管內皮增生和新生血管形成。也有學者指出,由于腦血流灌注不足和微循環改變可能在AD的臨床表現和神經病理學變化之前就已存在,因此AD實際上是血管病[12]。因此mVCI的概念也被大大拓寬了。

中樞神經系統膽堿能通路是記憶及認知信息處理、存儲中心。研究認為慢性腦缺血同樣會出現相關區域的乙酰膽堿水平下降,腦局部乙酰膽堿水平下降則會引起記憶、學習等認知功能減退的表現。鹽酸多奈哌齊是一種六氫吡啶衍生的可逆性膽堿脂酶抑制劑,可特異性地抑制腦內乙酰膽堿的降解,增加大腦皮質膽堿水平,長期服用可改善AD和VD患者認知狀況及日常生活能力[12]。鹽酸多奈哌齊改善學習記憶功能還與其升高腦內超氧化物歧化酶,減少自由基損傷有關。國內一項臨床研究應用鹽酸多奈哌齊聯合血管活性藥物銀杏葉片治療血管性認知障礙結果表明,VCI患者單用銀杏葉片無效,單用鹽酸多奈哌齊有效,而銀杏葉片聯合鹽酸多奈哌齊是最有效的方法[13]。但國外一項匯總分析結果表明,由膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療VCI的臨床意義不確定。其原因可能為各項研究所采用的VCI亞型分類標準或篩查工具的不同所致。本研究采用專家共識組推薦的MCI診斷標準和M oCA量表篩查,與以往研究相比是發展和補充。

本研究結果表明,控制血管性危險因素能改善或延緩認知損害,而聯合多奈哌齊顯示出了更明顯的效果,與以往研究結果相似;對執行功能和延遲記憶這兩個認知域損害的改善效果更好,其原因一方面這些認知功能損害最明顯,另一方面與多奈哌齊增加腦組織乙酰膽堿的藥理作用有密切關系。但進一步驗證多奈哌齊對mVCI的臨床效果,還需要更多樣本量、更長時間隨訪和不同亞型的詳細分類。

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