氯沙坦與卡維地洛聯合治療對老年慢性心衰患者血漿TNF-α、IL-6和AngⅡ水平的影響

徐迎俠

慢性心力衰竭(CHF)是一組臨床綜合征，嚴重影響了患者的生存質量，也是備受關注的全球公共衛生問題，如何控制心力衰竭的高發率及改善心力衰竭患者的預后，是醫學界面臨的一項挑戰。在CHF過程中，神經內分泌激素-細胞因子網絡系統的長期、慢性激活可導致心肌重構，后者又進一步激活神經內分泌激素-細胞因子網絡系統。隨著心力衰竭治療模式的改變，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ(angiontensinⅡ，AngⅡ)受體拮抗劑(ARB)及β受體阻滯劑對心力衰竭的治療取得了顯著的成效，通過調節神經內分泌激素-細胞因子網絡系統大大降低了CHF的并發癥及病死率。而兩類藥物的聯合應用是否起到協同作用，是否可以為老年CHF提供優化藥物治療的理論依據，本文研究擬選80例老年CHF患者，以探討氯沙坦聯合卡維地洛對CHF患者AngⅡ、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2008年7月至2009年10月心內科門診及住院患者80例，按隨機單盲法分為2組，氯沙坦治療組(對照組)40例，男28例，女12例;年齡64～81歲，平均年齡(69±5)歲;心力衰竭的平均病程為(2.1±2.4)年;其中冠心病23例，高血壓性心臟病12例，擴張型心肌病5例;按心功能分級(NYH)標準分為:心功能Ⅱ級12例，Ⅲ級21例，Ⅳ級7例。氯沙坦聯合卡維地洛治療組(聯合治療組)40例，男21例，女19例;年齡63～82歲，平均年齡(38±5)歲;心力衰竭的平均病程為(2.0±2.3)年;其中冠心病21例，高血壓性心臟病14例，擴張型心肌病5例;心功能Ⅱ級12例，Ⅲ級20例，Ⅳ級8例。DHF根據2007年中華醫學會心血管病學分會《慢性心力衰竭診斷治療指南》診斷標準。2組患者年齡、性別比、治療前疾病分類，NYHA分級、治療前血壓、心率等方面差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準 (1)有典型心力衰竭的癥狀和體征、左心室射血分數(LVEF)＜45%、基礎心率 ＞100次/min，血壓 ＞90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);(2)超聲心動圖檢查無心瓣膜病，并可排除心包疾病;(3)既往未正規使用ACEI或ARB。排除標準:(1)CHF急性加重或伴有急性肺水腫;(2)腎功能損害(血肌酐221 μmol/L);(3)近3個月內有急性冠狀動脈綜合征發作;(4)目前正使用激素替代療法;(5)血鉀 ＞5.0 mmol/L;(6)瓣膜病和肺心病引起的心力衰竭者。

1.3 方法 入院患者均根據病情給與DHF的常規治療，治療藥物包括利尿藥和硝酸酯類。除此以外，均服用氯沙坦25 mg，1次/d，1周后血壓未降至140/90 mm Hg以下者，增加劑量至50 mg，1次/d;第2周后血壓仍未降至140/90 mm Hg以下者，增加劑量至75 mg，1次/d。聯合治療組在對照組治療基礎上，加服卡維地洛3.125 mg，2次/d，如1周后心率未降至 ＜65次/min，血壓不低于110/70 mm Hg，可增加劑量至6.25 mg，2次/d;第2周后心率、血壓仍未達標者，增加劑量至12.5 mg，2次/d。聯合治療組氯沙坦劑量為(50±6)mg/d，卡維地洛劑量(18±9)mg/d;對照組氯沙坦平均劑量為(55±8)mg/d。2組患者均達到目標血壓，并完成治療和隨訪。

1.4 超聲心動圖檢查 心功能檢測采用GE-vivid 7彩色多普勒超聲心動圖，探頭頻率3.2 MHz。分別于治療前、治療3個月后又專人測定2組患者LVEF。

1.5 TNF-α和IL-6及AngⅡ檢測 2組患者分別于治療前及治療后3個月后，空腹12 h以上，臥位30 min后采集靜脈血40 ml，1000 r/min 離心5 min，分離血清后，至于 －20°C 冰箱內保存待測。TNF-α、IL-6的測定采用雙抗體夾心ELISA法，采用ELISA試劑盒檢測。AngⅡ的測定采用放射免疫法，試劑盒由武漢博士德公司提供，嚴格按照試劑盒說明書專人進行操作。

1.6 統計學分析應用SPSS 11.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后TNF-α、IL-6及AngⅡ水平的變化 與治療前比較，2組治療3個月后血漿TNF-α、IL-6水平明顯下降(P ＜0.05);與對照組比較，聯合治療組患者TNF-α、IL-6水平下降更為明顯(P＜0.05);與治療前比較，聯合治療組患者治療3個月后AngⅡ水平差異無統計學意義(P＞0.05)，對照組患者治療3個月后AngⅡ水平雖較治療前有升高趨勢，但差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。聯合治療組3個月再住院22例(55.0%)，對照組為25例(62.5%);聯合治療組死亡14例(35.0%)，對照組為 19例(47.5%)。與對照組比較，聯合治療組3個月再住院率、心血管相關事件發生率、病死率均明顯下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 2組患者治療前后臨床資料比較 與治療前比較，2組患者治療3個月后LVEF均有明顯改善(P＜0.05)，與對照組比較，聯合治療改善更為顯著(P＜0.05);與治療前比較，聯合治療組患者治療3個月后血壓心率差異有統計學意義(P＜0.05)。見表 1。

表1 2組患者治療前后TNF-α和IL-6及AngⅡ水平及臨床資料變化比較n=40，

表1 2組患者治療前后TNF-α和IL-6及AngⅡ水平及臨床資料變化比較n=40，

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

個月后LVEF(%) 56±5 61±5*# 56±4 58±4項目 聯合治療組治療前 治療3個月后對照組治療前 治療3*TNF-α(ng/L) 116±17 75±8*# 118±10 87±11*IL-6(ng/L) 126±13 66±10*# 130±14 86±14*AngⅡ(ng/L) 147±22 144±20 158±20 166±26心率(次/min) 108±6 68.1±3.8*# 103±5 84±7*收縮壓(mm Hg) 130±9 112.1±7.8*# 130±8 119±8*舒張壓(mm Hg) 85±4 69.1±4.4*# 83±6 74±6*

3 討論

CHF是臨床常見的綜合征，使各種心臟病的嚴重階段。隨著人群的老齡化，CHF的發病率將逐年增高。研究表明60%～80%的CHF患者在“前心力衰竭階段”患有高血壓［1］。而這一病程基本上可分為二個階段:初始左心室向心性肥厚，可代償壓力超負荷和室壁應力并維持血流動力學相對穩定，隨后又發生心肌細胞凋亡和間質纖維化，即所謂“心室重構”，最終導致血流動力學紊亂加劇，肥厚心肌走向衰竭［2］。而炎性細胞因子在CHF的發病機制中有著重要作用，通過介導心室重構，降低心肌收縮力等作用促進心力衰竭的發生、發展［3］。近年研究表明，FNF-α和IL-6在CHF的發生和發展中起重壓作用［4］。是心力衰竭患者死亡的獨立預報因子［5］。氯沙坦為ARB，能阻斷AngⅡ經血管緊張素轉換酶途徑或非血管轉換酶途徑生成的AngⅡ與AngⅡ1型受體(AT1)結合，從而改善因AT1被激動而導致的諸多不良作用［6］。氯沙坦通過抑制炎性因子的表的，引起免疫調節及抗氧化的作用。卡維地洛是第三代β受體阻滯劑，兼有β1、β2、α1受體阻滯劑作用，具有保護心肌、減慢心率、抑制交感神經的血管收縮作用，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，抑制平滑肌增殖，逆轉左心室肥厚和血管重構的作用［7］。合理使用β受體阻滯劑可有效地改善心力衰竭患者的預后［8］。本研究結果表明，2組患者治療3個月后心功能均得以改善，而且還能減慢心率，進一步降低血壓，除此以外，TNF-α和IL-6水平明顯下降，但以連著治療組下降更為顯著，差異有統計學意義(P＜0.05)。氯沙坦和卡維地洛組同樣具有升高LVEF、降低在住院率、降低心血管相關事件發生率和病死率的作用，二者聯合在心力衰竭的治療中起了協同作用。而且，聯合治療組患者治療前后AngⅡ水平無明顯變化，而對照組患者AngⅡ水平較前者有升高趨勢，提示卡維地洛具有抑制AngⅡ水平的作用。所以，在心力衰竭的治療中，ARB聯合β受體阻滯劑是一種優化組合的方案，療效優于蛋用ARB。

本研究中所用藥物劑量安全，但老齡化本身是心力衰竭的發生的一個重要危險因素，而且高齡患者接受β受體阻滯劑治療的矛盾較多，耐受性差，有待加大入選樣本量，進一步研究觀察，以得出更為確切的結論。通常CHF的老年患者都存在一定成都的心肌收縮及舒張功能障礙，治療也常常需要個體化［9］。

1 中華醫學會心血管病學分會，《中華心血管病雜志》編輯委員會.2007年中國慢性心力衰竭診斷治療指南.中華心血管病雜志，2007，35:1076-1095.

2 Sharma AK，Dhingr S，Khaper N，et al.Activation of apoptotic processes during transition from hypertrophy to heart failure in guinea pigs.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293:1384-1390.

3 中華醫學會心血管分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性收縮性心力衰竭治療建議.中華心血管病雜志，2002，1:7-23.

4 李建軍.炎癥可能是聯接高血壓和動脈粥樣硬化的橋梁.中華老年心血管病雜志，2009，11:81-83.

5 Paulus WJ.Cytokines and hear failure.Heart Fail Monit，2000，1:50-56.

6 Mehta PK，Griendling KK.AngiotensinⅡ cell signaling:Physiological and pathological effects in the cardiovascular system.Am J Physiol Cell Physiol，2007，292:82-97.

7 李慧敏，侯維寧.倍他樂克與纈沙坦治療舒張性心力衰竭的對比分析.臨床醫學，2008，1:40-41.

8 劉相飛.心臟舒張功能不全的超聲心動圖評價.心血管病學進展，2008，29:651-653.

9 范利.老年舒張性心力衰竭的研究概況.中華老年心血管病雜志，2007，9:1-2.