復方纈沙坦對原發性高血壓左室肥厚及舒張功能的影響

鄭三暉,曾 哲,黃明通,劉少飛

治療高血壓的目的不僅在于降低血壓本身,還應包括影響高血壓患者的其他危險因素,以全面降低心血管疾病的發病率和病死率。左室肥厚是心臟性猝死、充血性心力衰竭、惡性心律失常最主要的獨立危險因素之一,因此良好的降壓藥物不僅能持續平穩降低血壓,還能減輕或逆轉高血壓左室肥厚,改善左室重構,以保護靶器官功能。本研究旨在通過動態血壓監測和超聲心動圖技術研究復方纈沙坦對輕 -中度原發性高血壓患者左室肥厚及舒張功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2006—2007年我院門診及病房收治的輕-中度原發性高血壓伴左室肥厚患者 102例,均符合 1999年世界衛生組織和國際高血壓學會 (WHO/ISH)關于高血壓防治指南的診斷標準及美國超聲學會有關左室肥厚標準,排除各種繼發性高血壓、充血性心力衰竭、難治性低鉀血癥、低鈉血癥或高鈣血癥、癥狀性高尿酸血癥、控制不良的高脂血癥、糖尿病、嚴重肝腎功能障礙、有變態反應或藥物過敏史、近半年內有心肌梗死和明顯卒中史以及服安慰劑 2周血壓降至正常者。有下列情況之一者,退出試驗:(1)治療期間加用其他任何降壓藥物;(2)發生變態反應或嚴重不良反應而影響生活工作;(3)自愿退出。

將患者隨機分為兩組:觀察組 62例,其中男 33例,女29例;年齡 39～70歲,平均 (50.1±9.8)歲。對照組 40例,其中男 21例,女 19例;年齡 38～68歲,平均 (49.1±9.2)歲。兩組患者的性別、年齡間有均衡性。

1.2 方法 入選患者均予安慰劑洗脫 2周。觀察組患者口服復方纈沙坦 (福坦,陜西百鹿制藥股份有限公司產品,國藥準字 H20050429,每片含纈沙坦 80 mg、氫氯噻嗪 12.5 mg);對照組患者口服纈沙坦 (穗悅,北京賽科藥業有限責任公司產品,國藥準字 H20030638,每片含纈沙坦 80 mg)。起始劑量均為 1片/次,1次/d,用藥 4周血壓下降達到顯效,或雖屬有效但血壓下降幅度大并接近顯效標準者,維持原劑量至試驗結束;用藥 4周后血壓下降未達以上標準者,從第 5周起劑量加倍,在整個觀察期間不加用任何其他降壓藥物及可能影響血壓的藥物,兩組總療程均為 30周。

1.3 療效判定標準[1]顯效:舒張壓下降≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),并達正常范圍,或舒張壓下降≥20 mm Hg;有效:舒張壓下降 ＜10 mm Hg,并已達正常范圍,或舒張壓下降 10～19 mm Hg,或收縮壓下降≥30 mm Hg;無效:未達到以上標準。

1.4 觀察指標

1.4.1 血壓監測 使用標準水銀柱血壓計,由專人測量,患者休息 30 min后,測坐位右上臂血壓 3次,取其平均值。患者分別在治療前 (安慰劑洗脫期結束時)及服藥每周結束的每日上午 8:00～10:00測量血壓。

1.4.2 超聲心動圖檢測 由彩超室專職醫師負責,探頭頻率2.5～4.5 MHz,服藥前 (安慰劑洗脫期結束時)及治療第 30周末采用美國生產的 ACUSON128XP/10c超聲診斷儀進行檢測。(1)舒張期室間隔厚度 (IVST)、舒張期左室后壁厚度(LVPWT)和左室舒張末期內徑 (LVDd),采用 Devereux校正公式[2]計算左室心肌重量 (LVM),即 LVM(g)=0.8×1.04〔(IVST+LVPWT+LVDd3)-LVDd3〕 +0.6,并用體表面積(BSA)計算左室重量指數 (LVMI),LVMI(g/m2)=LVM/BSA。LVMI男性 ＞134 g/m2,女性 ＞110 g/m2為診斷左室肥厚的標準。(2)左室舒張功能:在經胸二維超聲心動圖基礎上,應用脈沖多普勒模式,在心尖五腔心切面將取樣容積置于左室流出道和左房室瓣前葉之間測量左室等容舒張時間(IVRT);在心尖四腔心切面將取樣容積置于左房室瓣瓣尖左室側,測量左房室瓣口舒張早期峰值速度 (E)、舒張晚期峰值速度 (A)及 E峰減速時間 (DT),并計算 E/A比值。以上指標測量均取 3個心動周期的平均值。

1.5 統計學方法 采用 SPSS 11.5軟件包進行統計檢驗。計量資料用 (x±s)表示,治療前后自身對照采用配對資料 t檢驗,組間均數比較采用 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血壓、心率的變化 治療后兩組患者收縮壓及舒張壓均顯著降低,與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.05)。觀察組收縮壓和舒張壓降低幅度均顯著大于對照組,差異有統計學意義 (t值分別為 5.424和 9.632,P＜0.05);且無一例出現干咳或低血鉀,而對照組有 2例出現頭暈,1例出現周圍水腫。兩組患者治療后心率變化比較,差異無統計學意義 (t=1.751,P＞0.05,見表 1)。

2.2 治療前后超聲心動圖檢測結果 治療后兩組患者 LVMI、IVRT、DT均較治療前顯著降低,E/A比值均較治療前顯著升高,差異有統計學意義 (P＜0.05)。觀察組治療后 LVMI、IVRT、DT、E/A比值改善程度與對照組比較,差異有統計學意義 (t值分別為 2.976、2.383、2.360和 3.714,P＜0.05,見表 2)。

表 1 兩組患者治療前后血壓、心率變化 (x±s)Table 1 The changes of blood pressure and heart rate between two groups before and after treatment

表 2 兩組治療前后 LVMI、IVRT、DT和 E/A比較 (x±s)Table 2 The changes of LVMI,IVRT,DT and E/A between two groups before and after treatment

3 討論

中國高血壓防治指南顯示,在我國 18歲以上人群的高血壓發病率為 18.8%,比 1991年的發病率升高了 31%,但僅有6.16%的患者血壓得到有效控制[3]。合理的聯合用藥是提高高血壓控制率的有效方式之一,單一藥物治療只能使少部分患者血壓達標,而 60%～70%的高血壓患者需要聯合用藥。纈沙坦是一種口服的特異性的血管緊張素Ⅱ (angiotensionⅡ,AngⅡ)AT1受體拮抗劑,氫氯噻嗪作為噻嗪類利尿劑,其降壓作用則與其通過利尿排鈉減少血漿容量及心輸出量,以及長期使用可能減少血管壁水鈉含量致血管擴張等機制有關。Abts等[4]研究證實纈沙坦與氫氯噻嗪合用治療 2級或 3級收縮期高血壓患者的療效優于纈沙坦單用。復方纈沙坦是上述兩種作用機制不同的抗高血壓藥物的固定復合制劑。國內亦有研究證實復方纈沙坦用于治療經單用纈沙坦控制不良的輕、中度原發性高血壓患者療效佳,且具有良好的安全性和耐受性[5]。本研究結果表明,所有入選患者經服復方纈沙坦或纈沙坦后收縮壓及舒張壓均下降,單純纈沙坦治療者血壓下降幅度較小,且有2例出現頭暈,1例出現周圍水腫。復方纈沙坦治療者降壓更明顯、更有效,且無一例出現不良反應。該結果表明復方纈沙坦具有協同降壓作用,能更好地控制患者血壓,同時未增加甚至減少用藥不良反應。我們分析認為與兩類藥物合用其副作用相互抵消可能有關:一方面噻嗪類利尿劑在減少血漿容積的同時可引起繼發性血漿腎素活性增加,促進醛固酮分泌和鉀排泄,使血清鉀降低,而腎素 -醛固酮系統是 AngⅡ依賴性的,聯合使用 AngⅡ受體拮抗劑可減少與噻嗪類利尿劑相關的鉀丟失;另外 AngⅡ受體拮抗劑類藥物具有改善糖脂代謝、促進尿酸排泄的作用,可減輕或抵消利尿劑對糖脂代謝的負面影響,減少血脂紊亂、糖耐量異常、高尿酸血癥等的發生。

目前已有研究表明 AngⅡ受體拮抗劑在具備良好降壓效應的同時還能抑制和逆轉高血壓所致的靶器官損害,是逆轉左室肥厚的有效藥物之一[6]。超聲心動圖能準確評價心臟結構,檢測左室肥厚敏感性較高,以 Devereux等校正公式計算獲得的 LVM及 LVMI與尸檢結果符合率及相關性極好,可準確反映左室肥厚[3]。本研究通過對超聲心動圖檢測值進行統計分析,發現經治療后復方纈沙坦治療者和纈沙坦治療者的 LVMI均顯著降低,表明纈沙坦能夠在一定程度上有效逆轉高血壓患者的左室肥厚,但復方纈沙坦治療者左室肥厚的消退作用顯著大于纈沙坦治療者,結合該組患者血壓下降幅度亦明顯增加,提示復方纈沙坦對心血管保護作用的增加與其影響患者的血壓水平,尤其降壓幅度有很大的關系。

當高血壓患者出現左室肥厚時,由于心肌需氧量增加,供血相對減少以及血管重構導致冠脈儲備降低等原因,導致肥大心肌細胞處于相對缺血狀態,間質結締組織增生,心肌異質性,促使心肌僵硬度增加和順應性降低,故患者左室舒張功能減退的發生早于收縮功能。Appleton等[7]根據IVRT、DT和E/A比值將左室舒張功能減退分為 3種模式:早期舒張功能不全,IVRT≥100 ms、DT≥250 ms、E/A≤1.0;偽正常期,IVRT≥100 ms、150 ms≤DT＜250 ms、 1.0＜E/A≤1.5;限制性充盈期,IVRT＜100 ms、 DT＜150 ms、 E/A＞1.5。本資料顯示,入選者大多數存在早期舒張功能不全或假性正常,經30周治療后,復方纈沙坦治療者左室舒張功能改善顯著優于纈沙坦治療者。

綜上所述,復方纈沙坦作為兩種作用機制不同的抗高血壓藥物的固定復合制劑,其應用于輕 -中度原發性高血壓伴左室肥厚患者的治療具有明顯優勢:一方面可以通過兩類藥物協同作用而增強降壓療效,降壓效果優于單藥纈沙坦,而且對左室肥厚逆轉及左室舒張功能的改善也略勝一籌,推測與增加降壓幅度有關;另一方面兩類藥物合用使不良反應減少,提高長期用藥安全性。1次/d用藥,患者對藥物的耐受性和依從性增加,是治療輕 -中度原發性高血壓的理想一線藥物,值得臨床推廣。至于長期應用復方纈沙坦能否減少心血管事件發生尚未清楚,有待進一步臨床觀察。

1 劉國仗,胡大一,陶萍 .心血管藥物臨床試驗評價方法的建議[J].中華心血管病雜志,1998,26(1):5-11.

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3 中國高血壓防治指南修訂委員會.2004年中國高血壓防治指南(實用本)[J].中華心血管病雜志,2004,32(12):1060-1064.

4 Abts M,Claus V,Lataster M.Blood pressure control with valsartan and hydrochlorothiazide in clinical practice:the MACHT observational study[J].Blood Press,2006,15(1):27-32.

5 孫寧玲,王鴻懿,諸駿仁.復方纈沙坦治療輕中度原發性高血壓患者的療效觀察 [J].中華心血管病雜志,2007,35(8):715-718.

6 趙潔,陳紹行,顧天華.血管緊張肽轉換酶抑制劑與血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑的聯合應用 [J].中國新藥與臨床雜志,2004,23(6):368-372.

7 Appleton CP,Hatla LK,Popp RL,et al.Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function:new insights from a combined hemodynamic and Dopple echocardiography study[J].JACC,1988,12:426-440.