皮質下缺血性腦血管病的臨床特征及其認知損害的危險因素

王賀波 ,齊亞超,呂佩源,趙寶華,郭宗成,王天俊,張和振,劉昌林,靳 瑋,李 玲,趙大衛,王建華

本文要點

1 SIVD患者主要臨床癥狀為肢體肌力減退、步態不穩、構音障礙、尿失禁和飲水嗆咳及上運動神經元受損和假性延髓麻痹體征,部分患者可見錐體外系體征。

2 兩種 SIVD亞型的危險因素不盡相同。高血壓為 WML-SIVD患者的危險因素,而 LI-SIVD患者糖尿病、高脂血癥和冠心病的發生率明顯高于 WML-SIVD患者。

3 SIVD患者出現認知損害的危險因素為高血壓、糖尿病,其危險程度分別增加 5.265倍和 3.445倍。

4 高脂血癥對 SIVD患者出現認知損害所起的作用尚不能明確;年齡可能并不是 SIVD患者認知損害的危險因素。

血管性認知損害 (vascular cognitive impairment,VCI)是指由血管因素引起的或與之伴隨的認知功能損害[1],由Hachinski和 Bowler[2]于 1993年率先提出。VCI涵蓋所有與血管因素有關的不同程度的認知改變,從極輕度到重度認知功能損害。因其具有顯著的異質性,從其亞型入手為目前相關研究的主要途徑。腦小血管病所致的皮質下缺血性腦血管病 (subcortical ischemic vascular disease,SIVD)是 VCI常見的類型之一,也是較均質的亞型。有學者研究發現 40%～60%的 VCI為小血管病變引起的 SIVD,有人稱之為皮質下型 VCI[3]。其臨床癥狀包括運動和認知執行速度減慢、健忘、構音障礙、情緒改變、小便失禁和步態異常等[4]。SIVD的病因尚未完全清楚,一般認為導致腦血管疾病的血管性危險因素如高血壓、糖尿病和心臟疾病等均為其危險因素。但最近臨床研究的 Meta分析[5]發現,不同卒中類型其危險因素有差異。大血管病變所致的腦卒中與男性、吸煙和膽固醇升高有關,而小血管病變所致的腦卒中與高血壓有關。Hund-Georgiadis等[6]研究發現,SIVD與年齡、肥胖和高血壓有關。Khan等[7]研究了SIVD及其亞型的血管性危險因素發現,與大血管病變相比,高血壓更多見于小血管病變所致的 SIVD,而高脂血癥、吸煙、心肌梗死和周圍血管病更多見于大血管病變所致的 SIVD;而且不同亞型小血管病的危險因素亦不相同,高血壓病史與腔隙性腦梗死伴白質病變有關,而高脂血癥、糖尿病和心肌梗死與不伴有白質病變的腔隙性腦梗死有關。以往危險因素研究主要針對 SIVD的發生,但其認知損害的危險因素少見報道。本研究對 SIVD患者的臨床特征及其認知損害的危險因素進行觀察分析,同時分析了不同亞型 SIVD的危險因素。

1 資料與方法

1.1 SIVD患者入選標準和排除標準 入選標準:(1)年齡55歲以上;(2)至少發生過 1次急性缺血性腦血管病,且發病時間在 3個月以上;(3)顱腦 MRI表現為:①白質損害型(WML-SIVD),即廣泛深部和腦室旁白質病變;擴展的帽狀超過 10 mm(沿腦室前角軸測量)或不規則的暈 (寬度超過10 mm、邊界不規則、伸入深部白質),和 (或)彌漫的融合高信號 (超過 25 mm,不規則)或廣泛的白質病變 (無邊界的彌漫性高信號);和深部灰質腔隙性梗死;或②腔隙性梗死突出型 (LI-SIVD):深部灰質至少有 5個腔隙性梗死灶,中等度白質病變 (擴展的帽狀、不規則暈、彌漫融合的高信號,或廣泛白質病變)。排除標準:排除皮質和 (或)皮質 -皮質下非腔隙性梗死和分水嶺梗死、出血、正常顱壓腦積水和其他原因造成的白質病變 (如多發性硬化、結節病、放射性腦病等)。

1.2 患者認知損害的診斷標準和排除標準

1.2.1 診斷標準 本研究著重認知損害的危險因素研究,故參照美國國立神經疾患和卒中研究所及瑞士神經科學研究國際協會 (NINDS-AIREN)血管性癡呆的標準[8]和 Wentzel等[9]提出的 VCI診斷標準,結合張明園等[10]提出的簡明精神狀態檢查 (MMSE)癡呆篩選分界值,并進行修訂,制定了 VCI診斷標準,其中包括血管性無癡呆型認知損害和血管性癡呆。具體如下:(1)有認知功能減退的主訴或有知情人提供的認知功能減退;(2)MMSE評分文盲≤17分,小學≤20分,初中及以上≤24分;(3)認知功能量表檢查至少有一個認知領域損傷的客觀證據;(4)日常生活能力良好,日常生活能力量表 (ADL)評分 ＜26分;(5)臨床癡呆分級量表 (CDR)評分≥0.5分。根據以上標準仍不能確定是否存在認知損害者,3個月后隨訪,再次行神經心理學檢測。

1.2.2 排除標準 (1)24項 Hamilton抑郁量表 (HDRS)評分 ＞7分,以排除抑郁癥;(2)Hachinski缺血量表評分(HIS)＜6分,以排除變性病或混合型癡呆;(3)CDR評分＞2分,以排除重度癡呆;(4)其他原因所致認知損害,如正壓性腦積水、甲狀腺功能障礙、維生素 B12缺乏等;(5)排除失語、偏癱、耳聾等無法完成神經心理學評估者。

1.3 研究對象 對 2007年 7月—2008年 12月在我院住院和門診就診的急性缺血性腦血管病發病后 3個月以上的患者,依據 Erkinjuntti等[11]提出的 MRI診斷標準和血管性認知功能損害的專家共識[12]確定 SIVD。最終符合上述標準的 SIVD患者共 70例。按照認知損害的診斷標準將 70例患者分為認知正常組 (NCI組)33例,血管性認知損害組 (VCI組)37例。NCI組和 VCI組患者在年齡、性別和受教育程度方面差異無統計學意義 (P＞0.05),具有可比性。VCI組 MMSE得分較 NCI組明顯降低,差異有統計學意義 (P＜0.01,見表 1)。

1.4 方法

1.4.1 顱腦 MRI掃描 采用美國 GE公司生產的 1.5TMRI機對入選患者行顱腦 MRI掃描,常規軸位 T1加權像 (T1WI,TR/TE=500/11 ms)、T2加權像 (T2WI,TR/TE=3 400/98 ms),快速液體衰減反轉恢復 (FLAIR)序列成像 (TR/TE/TI=9 002/56/2 200 ms),層厚 5 mm,間距 2.5 mm。FOV=240 mm×240 mm,矩陣 256×256。

1.4.2 神經心理學評估 由經過培訓的專職醫師,應用標準化語言對患者和家屬進行訪談,使用的量表包括:MMSE、ADL、 HDRS、 HIS、 CDR。

1.4.3 危險因素的記錄 著重記錄既往史中可能的血管性危險因素,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、貧血病史、吸煙及飲酒史等,同時記錄有關的社會人口學資料。各種因素采用有/無兩分法。

1.4.4 臨床癥狀和體征的記錄 應用標準化方法對患者進行詳細查體,記錄患者癥狀和體征。包括起病形式、病程進展情況、主要癥狀如肢體無力、步態不穩、構音障礙、飲水嗆咳、尿失禁、強哭強笑等;主要體征如上運動神經元受損體征、假性延髓麻痹、共濟失調步態、錐體外系體征等。

1.5 統計學方法 應用 SPSS 13.0程序軟件包進行統計分析,正態分布計量資料以 (x±s)表示。對于符合正態分布、方差齊性的變量采用成組資料的 t檢驗,對不符合參數檢驗條件的變量采用 Mann-Whitney U非參數檢驗;分類變量采用 χ2檢驗、Fisher精確概率檢驗。最后應用單因素和多因素非條件Logistic逐步回歸模型,計算回歸系數、P值、比值比 (Odds ratios,OR)及其 95%可信區間 (95%CI)。檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 SIVD患者的臨床特點 70例 SIVD患者中,肢體肌力減退者 57例 (81.4%),步態不穩者 28例 (40.0%),構音障礙者 14例 (20.0%),但癥狀較輕;其次為飲水嗆咳和尿失禁各 10例 (14.3%)。神經系統查體 71.4%的患者檢出上運動神經元受損體征,14.3%(10例)有假性延髓麻痹,10.0%(7例)有錐體外系體征,而共濟失調步態異常者僅占 7.1%(5例)。

2.2 不同亞型 SIVD患者的危險因素 70例 SIVD患者中WML-SIVD 43例,LI-SIVD 27例。兩種亞型 SIVD患者在年齡、性別、受教育年限及 MMSE得分方面差異均無統計學意義 (P＞0.01)。單因素分析:WML-SIVD患者高血壓發生率高于 LI-SIVD患者,差異有統計學意義 (P＜0.01),LISIVD患者糖尿病、高脂血癥和冠心病的發生率高于 WMLSIVD患者,差異有統計學意義 (P＜0.05),兩種亞型在貧血、吸煙及飲酒史方面差異無統計學意義 (P＞0.05,見表2)。非條件 Logistic逐步回歸分析:高血壓為 WML-SIVD患者的危險因素;而糖尿病、高脂血癥和冠心病為 LI-SIVD的危險因素 (P＜0.05,見表3)。

表 1 兩組患者的一般情況比較Table 1 Demographic characteristics of the SIVD in two groups

表 2 不同亞型SIVD患者臨床特征及危險因素比較Table 2 Demographic characteristics and vascular risk factor of the subtype of SIVD

表 3 不同亞型 SIVD患者血管危險因素非條件 Logistic逐步回歸分析結果Table 3 Backward stepwise logistic regession analysis results for the vascular risk factor of the subtype of SIVD

2.3 SIVD患者認知損害的危險因素

2.3.1 單因素分析 VCI組患者高血壓、糖尿病和高脂血癥的發生率高于 NCI組,差異有統計學意義 (P＜0.05),而冠心病、貧血、飲酒和吸煙史在兩組之間差異無統計學意義 (P＞0.05,見表 4)。

表 4 NCI組和 VCI組患者血管危險因素比較 〔n(%)〕Table 4 Comparison of vascular risk factor of SIVD patients in VCI group and NCIgroup

2.3.2 多因素分析 對患者年齡、性別、受教育年限、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、貧血病史、吸煙及飲酒史等危險因素進行非條件 Logistic逐步回歸分析,進一步證實有高血壓、糖尿病的 SIVD患者更易出現認知損害 (P＜0.05),盡管高脂血癥對應的 OR為 3.649,但其95%CI(0.974,11.466)包含 1,故尚不能明確高脂血癥為SIVD認知損害的危險因素。

表 5 VCI患者血管危險因素非條件 Logistic逐步回歸分析結果Table 5 Backward stepwise logistic regession analysis results for the vascular risk factor of VCI

3 討論

SIVD患者的臨床癥狀和體征可分為兩部分,其一與急性發生的腔隙性腦梗死有關,表現為局灶性神經系統功能缺損,如各種腔隙綜合征表現。其二為隱匿起病、逐漸進展的認知改變、人格和情感障礙、步態不穩、易跌倒、排尿控制差等[4,13]。查體可發現上運動神經元受累、構音障礙、強哭強笑、假性延髓麻痹和錐體外系體征。Pohjasvaara等[14]對比SIVD和其他類型卒中發現,前者顯著的臨床表現為失用 -共濟失調步態。本組 70例 SIVD患者臨床癥狀以肢體肌力減退最常見,占 81.4%,表現為行走困難者占 40.0%,但為非失用 -共濟失調步態,而共濟失調步態患者占本組所有 SIVD患者的 7.1%,與 Pohjasvaara等[14]的研究有明顯差異,考慮可能與研究入選病例少,存在偏差有關。本研究中構音障礙患者占 20.0%,但癥狀較輕,飲水嗆咳和尿失禁各占 14.3%,神經系統查體 71.4%患者檢出上運動神經元受損體征,14.9%有假性延髓麻痹,10.0%有錐體外系體征,與以往研究結果類似。

SIVD是常見的腦血管病類型之一,一般認為導致腦血管疾病的血管性危險因素如高血壓、糖尿病和心臟疾病等[4,6-7,15],均可能是 SIVD的危險因素。也有研究表明以下因素與老年人發生 SIVD的危險性增加有關:如高齡[4,6,16]、吸煙[7]、高同型半胱氨酸血癥、高纖維蛋白原血癥和其他可引起腦低灌注的原因如阻塞型睡眠呼吸暫停[17]、充血性心力衰竭[18]、心房纖顫[19]和體位性低血壓[20]等。Pohjasvaara等[14]的研究顯示 SIVD患者高血壓和糖尿病的發生率較高,而血脂異常的發生率明顯低于其他類型卒中。本組 70例患者,高血壓發生率為 61.4%(43/70),高脂血癥和糖尿病發生率分別為 55.7%(39/70)和 30.0%(21/70),均較 Pohjasvaara等研究的結果高。Jokinen等[21]對 86例獨立生活的 SIVD患者的研究顯示,低教育水平、高血壓和肥胖與 SIVD的發生有關。

以上研究均為 SIVD與其他類型卒中的對照研究。本研究按照顱腦 MRI表現將 70例 SIVD患者分為 WML-SIVD和 LI-SIVD,分析結果顯示,兩種 SIVD亞型的危險因素不盡相同。高血壓為 WML-SIVD患者的危險因素,而 LI-SIVD患者糖尿病、高脂血癥和冠心病的發生率明顯高于 WML-SIVD患者,與 Khan等[7]的結果類似。

本研究對 SIVD患者出現認知損害的危險因素進行了分析,發現有高血壓、糖尿病的 SIVD患者發生認知損害的危險性增加,其危險程度分別增加 5.265倍和3.445倍。高血壓為SIVD的主要危險因素,同時高血壓 SIVD患者更易出現認知損害的研究結果提示控制血壓對認知損害的預防有重要作用。糖尿病可造成動脈硬化[7],本研究中 LI-SIVD患者糖尿病發生率明顯升高,可能與其損害較大穿通動脈,引起動脈粥樣硬化有關。高血壓、糖尿病同時為 SIVD認知損害的危險因素,兩者協同其他因素造成小血管病變,然后以兩種不同的方式導致腔隙性梗死和白質疏松,從而造成患者認知損害。盡管本研究中高脂血癥對應的 OR為 3.649,但其 95%CI(0.974,11.466)包含 1,故尚不能認為高脂血癥為 SIVD的危險因素。本研究未發現年齡與 SIVD亞型有關,也未發現年齡與 SIVD患者的認知損害具有相關性,提示年齡可能并不是 SIVD患者認知損害的危險因素。因為本研究所涉及的對象均為 SIVD患者,由此可以減少其他因素的干擾。但本研究亦存在不足之處,即樣本量較小,所采用的 MRI定義標準過于嚴格,使得部分較輕的 SIVD患者未能入組,研究結果有待多中心、大樣本資料證實。

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