546例丙戊酸鈉血藥濃度監測結果分析

尹玉琴，荊海霞，趙益斌

（1.中國人民解放軍成都軍區昆明總醫院，云南 昆明 650032； 2.桂林醫學院藥學院，廣西 桂林 541000）

丙戊酸鈉又名二丙基乙酸鈉，是繼卡馬西平、苯妥英鈉后的一線抗癲癇藥，中樞神經系統不良反應小，是癲癇綜合征、大發作、失神性發作、肌陣攣性發作的首選，還可用于各型小發作、局限性發作、混合型癲癇以及高熱驚厥等[1]。但丙戊酸鈉在臨床上的治療指數低、安全范圍窄、體內過程和療效存在較大的個體差異、血藥濃度與藥效的相關度明顯大于劑量與藥效的相關度、給藥劑量與血藥濃度的相關性不穩定[2]，特別是與其他藥物合用時，藥物間相互作用會導致其體內血藥濃度與單用時相比有顯著變化，往往會對臨床治療產生影響。因此，為最大限度地發揮療效和減少不良反應，在應用丙戊酸鈉治療癲癇的過程中，不能單憑經驗用藥，而應結合患者的自身因素適時監測其血藥濃度及時調整劑量，以提高臨床藥物治療水平。

1 儀器與試藥

GUST-79867101型全自動化學發光免疫檢測儀，TDX快速血藥濃度檢測儀，均由美國雅培公司生產；LDI5-2型自動平衡離心機（北京醫用離心機廠）；eppendorf微量加樣器（上海求精生化試劑儀器有限公司）。丙戊酸鈉試劑盒、丙戊酸鈉質控試劑盒、丙戊酸鈉標準曲線試劑盒及相配套的試劑（美國雅培公司），均在有效期內。

2 方法與結果

2.1 研究對象

選擇2002年2月至2008年9月在成都軍區昆明總醫院門診及住院部確診為癲癇并接受丙戊酸鈉治療的患者共546例，其中男326例，女220例；年齡3個月～87歲。單用丙戊酸鈉普通片劑者453例次，服用劑量小兒為20～30 mg/（kg·d），成人及老人為600～1200 mg/d，分2～3次服用；單用丙戊酸鈉緩釋片者92例次，服用劑量兒童30 mg/（kg·d），成人20～30 mg/（kg·d），分1～2次服用，老年患者根據病情控制狀況確定；與其他藥物聯用者152例次。

2.2 方法

標準曲線制備：精密吸取丙戊酸鈉標準曲線試劑150μL，按質量濃度分別為 0，12.5，25.0，50.0，100.0，150.0μg/mL 的順序依次加入樣品杯中，置快速血藥濃度檢測儀及全自動化學發光免疫檢測儀內測定。

取血方法：取患者在清晨空腹服用丙戊酸鈉前的靜脈血1～2 mL（谷值濃度）置肝素管中，離心（3700 r/min）5 min，取血漿備用。

樣品測定方法：分別精密吸取患者樣品血漿及丙戊酸鈉質控血漿各150μL，按標準曲線制備項操作，儀器自動求算出丙戊酸鈉的血藥濃度及質控值，質控值與理論值相比，誤差在±10%范圍。

臨床效果判斷：顯效為癲癇發作減少75%以上；有效為癲癇發作減少50%～75%；效差為癲癇發作減少25% ～50%，無效為癲癇發作減少低于25%[3]。顯效和有效歸類為控制，效差和無效歸類為未控制。丙戊酸鈉的有效血藥濃度范圍為50～100μg/mL[4]，癲癇癥狀可得到良好控制。臨床上出現惡心、嘔吐、眩暈、昏迷、肌張力降低、反射減弱、瞳孔縮小、呼吸功能障礙且丙戊酸鈉血藥濃度高于100μg/mL，即確定為丙戊酸鈉的急性過量及中毒[5]。

2.3 結果

結果見表1-4。

表1 546例不同年齡段患者口服丙戊酸鈉的797例次血藥濃度測定結果

表2 797例次丙戊酸鈉血藥濃度監測結果與臨床療效的關系[例次（%）]

表3 患者服用不同劑型丙戊酸鈉的797例次血藥濃度監測結果

表4 丙戊酸鈉與其他藥物合用時血藥濃度監測結果

3 討論

表1及表2顯示，797例次丙戊酸鈉血藥濃度監測中有412例次（51.69%）位于有效血藥濃度（50～100μg/mL）范圍內，其中86.41%的患者癲癇癥狀得到了很好控制，但老年患者所占比例最小，故老年癲癇患者服藥期間應密切監測血藥濃度并及時調整劑量。血藥濃度高于100μg/mL的64例次（8.03%）中84.4%的患者癲癇癥狀得到了良好控制，所占比例較高，但不良反應發生的幾率增加；兒童及老年癲癇患者所占比例較大，這可能是因為兒童生理功能尚未發育完全以及老年人各器官功能有所衰退，使得丙戊酸鈉在體內代謝受到影響。由此提醒，這兩個年齡段的患者服用丙戊酸鈉期間一定要密切監測血藥濃度，以免發生中毒。血藥濃度低于50μg/mL的321例次（40.28%）中有60.12%的患者癲癇癥狀未得到有效控制，原因可能與患者依從性差（不能按時按劑量服藥）、服藥后未達到穩態血藥濃度便進行監測、同時服用其他藥物（如卡馬西平、苯妥英鈉等均可降低丙戊酸鈉的血藥濃度）等有關。因此，臨床服用丙戊酸鈉時應隨時觀察療效、適時監測血藥濃度并及時調整劑量，以使血藥濃度盡量控制在50～100μg/mL范圍內。表1還顯示，癲癇的發作具有明顯的年齡規律，14歲以下為高峰期，51～83歲相對較少，因此臨床應用丙戊酸鈉治療兒童癲癇時應適當增加監測次數并根據監測結果及時調整劑量；各年齡段患者體內丙戊酸鈉的代謝有明顯差異，即使口服同樣劑量的丙戊酸鈉，不同年齡段的血藥濃度均不相同，同一年齡段的不同個體的血藥濃度亦不相同，因此應結合患者的自身因素適時監測血藥濃度并及時調整劑量。

表3顯示，血藥濃度位于有效血藥濃度范圍內的患者，普通片明顯少于緩釋片。丙戊酸鈉口服吸收迅速而完全，半衰期較短（平均9 h）[6]，24 h內血藥濃度波動較大，臨床上常需日服2～3次，既增加了毒副作用，且對于需長期服藥的癲癇患者很不方便。丙戊酸鈉緩釋片在胃內少量釋放，在腸內亦緩慢吸收[7]，從而降低了血藥峰濃度，延長了藥物體內平均駐留時間，延長了半衰期（平均為16 h）[7]，同時放寬了有效治療范圍（40～100μg/mL），避免了峰谷現象，從而使服藥次數減少至每日1次。因此，緩釋片是目前6歲以上患兒、老年患者及依從性較差的癲癇患者較理想的選擇，但要注意，其不適合于6歲以下的兒童，因可能誤吸入氣管。

表4顯示，有19.07%（152/797）的患者采用了聯合用藥方案，其中62例次（40.79%）的血藥濃度位于有效血藥濃度范圍內。聯用卡馬西平、苯妥英鈉，可使丙戊酸鈉血藥濃度降低。卡馬西平、苯妥英鈉是酶誘導劑，可使體內代謝酶對丙戊酸鈉的代謝加快[8]，因此聯用西藥時應適當增大丙戊酸鈉的劑量或縮短給藥時間間隔。另外，卡馬西平可使丙戊酸鈉肝毒性代謝產物增加[9]，聯用時要注意檢查肝功能；丙戊酸鈉可與苯妥英鈉競爭性地結合血漿蛋白，使苯妥英鈉血藥濃度升高而易引起中毒[10]，聯用時要同時監測苯妥英鈉的血藥濃度。聯用妥泰及 R-氨酪酸對丙戊酸鈉的血藥濃度無明顯影響，這與文獻報道一致[11]。二者聯用從藥理上看是合理的，臨床效果顯著，長期用藥無不良反應，且 R-氨酪酸價格低廉，值得推廣。氯硝安定雖對丙戊酸鈉血藥濃度無影響，但丙戊酸鈉可抑制氯硝安定的代謝而使其血藥濃度升高，使中毒幾率增加[12]，因此聯用時要加強監測氯硝安定的血藥濃度。維生素B有輔助控制癲癇發作的作用，對丙戊酸鈉血藥濃度無影響。藥物聯用是影響抗癲癇藥物血藥濃度的重要原因之一，故臨床上治療癲癇多主張單一用藥，特別是小于2歲的患兒[13]。只有單一用藥無法控制時才考慮合并用藥，且應在監測血藥濃度的基礎上加用另一種抗癲癇藥或逐步換藥，同時要密切注意患者病情及血藥濃度變化，以保證患者不出現中毒反應，血藥濃度不偏離有效治療濃度范圍。

丙戊酸鈉的不良反應主要表現在神經系統、消化系統、血液系統等，應引起重視。與血藥濃度有關的不良反應是可逆的，常見有惡心、嘔吐、厭食、腹痛等胃腸道癥狀，一般發生于治療早期，與食物同服可減輕，不需停藥[14]。神經系統不良反應有嗜睡、共濟失調、易激動等，減量后可消失。與血藥濃度有關的肝轉氨酶增高，一般不伴臨床肝損害表現。與血藥濃度無關的不良反較少見，但有的較嚴重。最值得重視的不良反應是肝功能不全，其發生的危險因素是年齡小（2歲以下）、多種抗癲癇藥合用及家族易感性。肝毒性多發生于用藥后3～6個月，嚴重者可致死亡。避免或減輕肝毒性發生的方法包括減少丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥的合用，有肝病或肝病家族史者不用，不與硫酸鹽合用，小劑量開始，定期檢查肝功能[15]。

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