狂犬病暴露后預防處置失敗病例流行病學分析

王世清 高立冬 胡世雄 曾舸 劉富強 郭綬衡

狂犬病是由狂犬病毒引起的人畜共患傳染病，幾乎100%死亡。湖南省是狂犬病的高發地區，狂犬病暴露者眾多[1-3]。暴露后預防處置是暴露后預防狂犬病的惟一有效手段。為全面了解在狂犬病暴露后進行了預防處置但仍然發病死亡的情況，分析導致預防處置失敗的影響因素，特選擇2007～2009年報告的狂犬病暴露后預防處置失敗病例進行綜合分析，在今后的狂犬病防治中能有的放矢，為預防工作提供參考。

表1 101例預防失敗病例在暴露后接受預防處置措施的分布情況

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用已建立的“湖南省狂犬病監測專報系統”，收集2007～2009年全省各地報告的狂犬病病例，所有病例均按監測方案制定的個案調查表進行流行病學個案調查。

1.2 病例定義

按中華人民共和國衛生行業標準WS281-2008診斷狂犬病病例。狂犬病病例在個案調查時凡追蹤到患者曾在暴露后到過醫療衛生機構進行就診，接受過暴露后預防處置(包括傷口處理、狂犬病疫苗接種和使用狂犬病被動免疫制劑)的均認定為狂犬病暴露后預防處置失敗病例(簡稱處置失敗病例)。

1.3 所有數據均錄入EPIDATA數據庫，之后進行數據轉換用Excel和Spss11.5進行統計分析。

2 結果

2.1 概況

湖南省2007～2009年共報告狂犬病病例761例，有101例被認定為處置失敗病例，占報告總病例數的13.27%。其中有16人于暴露后僅在醫療衛生機構進行了傷口處理，85例接種了狂犬病疫苗，36人注射了狂犬病被動免疫制劑，暴露后接受的各種預防處置措施分布情況見表1。

2.2 流行病學分析

2.2.1 地區分布

全省14個市(州)均有病例分布，前4位依次為永州、邵陽、婁底和郴州市(分別為16、16、10、10例)，共52例，占51.49%。全省129個縣(市、區)有58個(占44.96%)有病例報告，最多的為5例，分別為邵陽縣、江華縣和漣源市，4例的有常寧市、新寧縣、東安縣和龍山縣，3例的有嘉禾和汝城縣，前10位的縣共39例，占38.61%。

2.2.2 年齡、性別、職業分布

男性65例，女性36例，男女性別比1.81:1，其年齡分布情況見表2，有10歲以下和50歲以上兩個發病高峰。職業以農民為主，56例，占55.45%，其次為學生和散居兒童，均為20例，各占19.80%。

2.2.3 時間分布

所有病例的暴露和發病時間分布見表3，從病例暴露時間來看，以5～6月和9～10月暴露病例數較多(56例)，占總的55.45%，發病較暴露在時間上滯后1～2月。暴露高峰與人們穿衣較少，氣溫適宜犬類發情交配、活躍程度提高等密切相關。

2.2.4 潛伏期和病程 潛伏期最短者9天，最長者達21年有余，其時間分布呈正偏態分布。潛伏期＜6個月者87例，占86.14%；15～29d者44例，占43.56%；極短潛伏期(＜15d)者14例，占13.86%。潛伏期中位數為27天。不同暴露部位的平均潛伏期見表4，以頭面部暴露的潛伏期最短，下肢暴露的潛伏期最長，潛伏期隨著暴露部位離頭部的距離而延長。

所有病例從發病至死亡時間在0～10天之間，平均2.66天，以1～3天最多，63例，占62.38%。

2.3 暴露部位及傷口處理情況

所有病例均為Ⅲ級暴露，暴露部位最多的為頭面部(含頸部)44例，軀干2例，手臂19例，手掌和手指34例，下肢膝以上者4例，下肢膝以下者15例。按暴露傷口數統計，以單處傷口者最多，89例，占88.12%，2處傷口9例，占8.91%，3處傷口2例，5處傷口1例。

暴露后有5例未對傷口進行任何處理，6例在暴露當天自行對傷口進行了處理，87人在暴露當天、6人在暴露次日、2人在暴露后2天到醫療衛生機構進行了傷口處理，傷口處理方式以沖洗、消毒為主，其中8例對傷口進行了縫合(見表5)。

2.4 暴露后免疫接種情況

2.4.1 所有病例均無暴露前免疫史

暴露后有85例接種了狂犬病疫苗，36人接受了狂犬病被動免疫制劑。

表2 處置失敗病例性別年齡分布

表3 101例狂犬病暴露后預防處置失敗病例暴露和發病時間分布

表4 不同暴露部位狂犬病病例潛伏期分布

表5 暴露后患者的傷口處理情況分布

2.4.2 接種地點及接種針次

85人中有63人在鄉鎮衛生院、縣級及縣級以上醫療機構接種狂犬病疫苗，占74.12%，15人在村衛生室接種疫苗，4人在個體診所或藥店接種疫苗(見表6)；暴露后按0、3、7、14、28的免疫程序接種了4針次及以上的有58人，占接種病例數的68.24%；有26人接種狂犬病疫苗時首針使用了2劑量。聯合應用被動免疫制劑的36例均在鄉級及鄉級以上醫療衛生機構進行。

2.4.3 暴露后接種疫苗間隔時間

80例調查到相關信息，其中65人于暴露當天接種疫苗，10人于暴露次日接種疫苗，2人在暴露后2天接種疫苗，其余的3人分別于暴露后7、30、45天才接種疫苗。

2.4.4 狂犬病疫苗生產廠家

58例調查到相關信息，共涉及到13家生產廠家，其中最多的有15例，最少的1例，所有疫苗均在有效期內使用。

2.5 傷人動物情況

傷人動物以犬傷為主，96例，占95.05%，其中自家養的28只，鄰居家的25只，流浪無主犬43只，其次被貓傷的4例，占3.96%,其中自家養的2只，流浪無主貓2只，另外鼠傷1例，占0.99%。動物傷人時屬于主動襲擊的76例，自衛傷人的9例，嘻逗時傷人的8例，其它及不詳的11例；動物傷人后表現如常的7只，打死的55只，失蹤的24只，病死的3只，其它去向的10例。有23只犬同時咬傷多人，最多的一只犬共咬傷7人，23只傷多人的犬在傷人后18只被打死，5只失蹤或去向不明。100只傷人犬和貓中只有2只家犬明確接種了獸用狂犬病疫苗。

表6 狂犬病被動免疫制劑及狂犬病疫苗接種地點、接種針次分布(人次)

2.6 暴露后只到醫療機構處理了傷口、未接受其它的任何預防處置措施的病例共16例，分布在全省的10個市(州)的15個縣(市)，其居住地均在隆回縣等較偏遠的農村地區；男女各半，60歲以上7例，40～60歲3例，10～20歲2例，10歲以下3例；所有病例均為單處傷口的Ⅲ級暴露(其中2例頭面部，12例手，2例下肢)；所有病例均在暴露后當天到醫療機構進行了傷口處理，其中在村衛生室處理傷口的最多，9例，其次為個體診所4例，縣級醫療機構2例，鄉鎮衛生院1例；2例進行了傷口縫合；潛伏期中位數53.5天(28～7706天)；傷人動物14例為狗，貓和鼠各1例。

3 討論

有效控制狂犬病的流行必須采取綜合性的防控措施，狂犬病暴露后預防處置作為綜合性防控措施的最后一道關口，是暴露后預防狂犬病的惟一有效手段。及時、正確地進行傷口處理、合理應用狂犬病被動免疫制劑和盡早使用狂犬病疫苗是狂犬病暴露后處置必要的三個環節，任何一個處理環節的疏漏，都極有可能導致狂犬病暴露后預防處置的失敗。目前對于狂犬病暴露后處置失敗尚沒有公認的定義，有關報道較少，但根據衛生部《狂犬病暴露預防處置工作規范(2009年版)》的相關要求，筆者認為既然患者暴露后選擇到了醫療機構接受處理，那么患者的初衷肯定是想得到醫療救助，之后不管出于什么原因患者沒有完全按照規范要求接受所有的預防處置措施，而導致罹患了狂犬病均應歸類于暴露后預防處置失敗。

3.1 據湖南省狂犬病監測專報系統，湖南省2007～2009年有809443名狂犬病暴露者到全省各級醫療機構進行了預防處置，3年中有101例為暴露后預防處置失敗病例，其中35人在暴露后同時進行了傷口處理、應用狂犬病被動免疫制劑和使用狂犬病疫苗，初略估計暴露后預防處置失敗率為1.24/萬，同時使用了3項處理措施的失敗率為0.43/萬。暴露后接種疫苗并聯合使用免疫球蛋白的失敗率在歐美地區僅為1/8萬，部分熱帶國家為1/3萬，泰國為1/2萬，顯然湖南省的情況與歐美地區有較大的差距，與泰國水平相當。失敗病例以暴露部位在頭面部的兒童和老年人居多，且潛伏期相對較短，存在地區聚集性，與全國監測情況一致[4-5]，這可能與老人和小孩免疫力低、傷口距頭部太近，疫苗注射后未產生保護性的中和抗體，病毒就已經到達中樞神經導致發病，以及部分地區從事狂犬病暴露后預防處置人員的專業技術水平太差、責任心不強，采取的措施不當等有著密切的關系[6]。

3.2 病例暴露后有74.12%的選擇在鄉鎮衛生院、縣級及縣級以上醫療機構進行預防處置接種狂犬病疫苗，其中57.14%的聯合應用了狂犬病被動免疫制劑，但也有22.35%的患者選擇在村衛生室、個體診所或藥店接種疫苗，且均未使用被動免疫制劑。預防處置專業人員的水平與醫療機構的級別成正比，且患者更相信級別較高醫療機構給出的預防處置建議，動輒上千元的被動免疫制劑的應用也隨醫療機構級別的提高而增加。有30.59%的人接種狂犬病疫苗時首針使用了2劑量，8例對傷口進行了縫合，這些處置措施均有悖于衛生部《狂犬病暴露預防處置工作規范(2009年版)》的相關要求。按照國家有關政策法規，村衛生室、個體診所、藥店并不具備處置狂犬病暴露者的資質和條件，這不僅需要藥監、衛生醫政部門加大執法處理力度，同時也應加大對群眾的宣傳教育，暴露后要及時選擇正規的醫療衛生機構進行暴露后處理。

3.3 目前我國使用的人用狂犬病疫苗不再允許添加氫氧化鋁佐劑，合格疫苗接種后第14天抗體陽轉率可達到100%。85例有接種狂犬病疫苗史中有58人按免疫程序接種≥4針次，應屬于免疫失敗病例，免疫失敗病例占有接種史比例(58/85)與2000～2005年的數據(96/193)及2000年以前(18/66)進行比較[6]，現階段構成比逐步增高(x2=24.95,P＜0.01),提示現階段所使用狂犬病疫苗的免疫效果正逐年下降，其原因可能是現有各種疫苗生產用的毒株與目前流行的狂犬病野毒株間的基因和抗原特性不符[7]，但也可能公眾現階段使用的疫苗含有偽劣產品的嫌疑。追蹤調查患者所使用的狂犬病疫苗生產廠家達13家之多，其中就有近年曝光的3個問題狂犬病疫苗生產廠家，可見目前在“預防接種管理條例”實施的背景下，疫苗的生產、流通、使用等環節的管理比以往發生了更大的變化，使得市場化程度非常高的狂犬病疫苗的使用管理變得更加困難，而藥監、衛生等部門多頭管理的結果是往往是監管的嚴重缺位。

3.4 暴露后有15.84%的人因為缺乏相關的狂犬病防治知識，經濟困難，不能承受太高的狂犬病疫苗與免疫球蛋白的價格，同時存在僥幸心理，不聽從醫務人員的建議，雖然在暴露后立即到醫療衛生機構進行了傷口處理，但最終選擇放棄進一步的預防處置，最終導致預防處置失敗。因此在偏遠、貧困農村地區加大健康教育力度，千方百計采用行之有效的措施來減輕或減免狂犬病暴露患者的經濟負擔，是今后狂犬病防治中的一項重要措施。

3.5 失敗病例中13.86%為極短潛伏期的患者，對這些病例如果僅使用狂犬病疫苗根本就起不到任何的保護效果，必須依靠被動免疫制劑，其作用是在疫苗誘導產生必要數量的抗體之前，在患者暴露部位立即提供中和抗體，直接提供被動免疫保護。由于這部分病例大多為頭面部的撕裂傷口，傷口處理、被動免疫制劑的使用技術要求極高，且目前狂犬病被動免疫制劑不僅價格昂貴、還存在過敏反應以及倫理等諸多問題，基層醫療衛生單位儲備不足，導致醫患雙方均不愿使用，因此目前應大力推廣在高發地區對高危人群開展狂犬病疫苗的暴露前免疫，同時盡早將狂犬病疫苗接種納入擴大免疫規劃。

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[2]劉富強,高立冬,王愛華,等.1988-2007年湖南省人間狂犬病流行病學分析[J].中國現代醫生,2008,46(25):16-19.

[3]劉富強,郭綬衡,高立冬,等.1059例狂犬病個案分析及潛伏期影響因素的研究[J].中國自然醫學雜志,2008;10(4):263-268.

[4]劉波,殷文武,莫兆軍,等.2004-2006年全國狂犬病監測分析[J].疾病監測,2007,22(10):654-658.

[5]宋淼,唐青,許真,等.中國2005年狂犬病流行相關因素分析[J].中華流行病學雜志,2006,27(11):956-959.

[6]郭綬衡,李偉,高立冬,等.湖南省2000～2005年806例不同免疫狀況的人狂犬病臨床分析[J].中華醫學實踐雜志,2006,5(3):329-331.

[7]俞永新.中國預防控制狂犬病降低發病率的思考[J].中國計劃免疫,2007,13(4):391-398.