甲氨喋呤在異位妊娠保守治療中的應用

羅敏

隨著高靈敏度放免測定 β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、陰道超聲及腹腔鏡等診斷技術的進步，異位妊娠早期診斷率顯著提高，使得異位妊娠從危及生命的臨床危急情況轉變為相對平穩和可以從容應對的良性表現，也為更多保守性治療的選擇提供了機會 。采用保守治療，可使患者免于手術創傷，并能保留生育功能，國內有學者報道藥物保守治療成功率80.0% ～85.0%左右［1］。藥物保守治療越來越被廣大患者所接受，也引起了國內外學者的高度重視。甲氨喋呤是目前應用最廣泛、療效肯定的藥物［2］。現就甲氨喋呤在異位妊娠保守治療中的應用綜述如下:

1 異位妊娠甲氨喋呤保守治療適應證

國內有學者曾將血β-HCG＜2000u/L，盆腔包塊直徑≤4 cm，患者生命體征穩定，無明顯腹腔內出血表現，無藥物治療禁忌證作為異位妊娠保守治療的絕對指征。但臨床實踐證明，即使明顯超出上述指征范圍所進行的保守治療仍然取得了良好的療效。近年來甲氨喋呤被成功應用于宮角妊娠或間質部妊娠保守治療的報道不斷增多［3］，保守治療中所限定的β-HCG值的上限被不斷提高。劉嘉琦［4］通過臨床試驗研究認為血β-HCG＜5000 u/L，包塊直徑＜5 cm可以予保守治療。

2 甲氨喋呤用藥途徑

甲氨喋呤用于異位妊娠的治療有全身用藥、局部用藥、局部全身聯合用藥等途徑，雖有研究表明不同途徑用藥成功率相似，但針對不同給藥方法的療效判斷仍有待臨床進一步觀察。

2.1 全身用藥 甲氨喋呤全身用藥包括肌肉注射、靜脈注射和動脈注射。靜脈和動脈注射多采用1 mg/kg體重或50 mg/m2體表面積單次給藥，如用藥7 d血 β-HCG下降 ＜15%，再重復一次同樣劑量。肌肉注射:單次肌注(按體表面積50 mg/m2)或小劑量多次肌注(按0.4 mg/kg 5 d1療程)，均不用解毒劑。劉嘉琦［4］認為一次性肌注甲氨喋呤保守治療異位妊娠的成功率明顯高于分次肌注，且副反應少。柳蘭英［5］認為異位妊娠使用甲氨喋呤50 mg/m2單次肌注較靜脈滴注或加用四氫葉酸解毒方案好，副反應低。

2.2 局部聯合全身用藥 趙淑華［6］等采用宮腔鏡下輸卵管插管技術將甲氨喋呤注入到異位妊娠局部并輔助以全身用藥-單次肌肉注射甲氨喋呤50 mg來治療早期輸卵管妊娠，治愈率高達90%，且沒有骨髓抑制等藥物毒性反應，取得了良好的效果，且宮腔鏡下局部用藥輔以全身用藥，其盆腔包塊消失時間、血β-HCG降至正常時間較單純全身用藥短。而對照組選擇單用甲氨喋呤肌肉注射，治愈率僅為75%。

2.3 局部用藥 甲氨喋呤局部用藥途徑有腹腔鏡下用藥、經陰道B超引導下局部注藥、宮腔鏡下輸卵管插管藥物介入治療等。腹腔鏡直視下一次性注藥，適用于無明顯腹痛、生命體征平穩、異位妊娠包塊直徑在5 cm以下、血β-HCG＜5000～6000u/L，成功率可達90%。邵華江［7］等比較宮腔鏡與腹腔鏡局部給藥治療早期輸卵管妊娠的療效，結果認為宮腔鏡下注射甲氨喋呤更簡便、經濟、微創。B超引導下局部注藥在國內外均有報道，王紅英［8］等采用甲氨喋呤50 mg經陰道B超引導下行妊娠包塊局部注射，取得滿意效果。

3 保守治療方案的選擇

通過藥理學研究及臨床觀察，多種藥物都具有一定殺胚胎作用，因此甲氨喋呤除可單獨用藥外，還可與這些藥聯用，最常見的有:米非司酮和中藥組方(包括天花粉)等。

3.1 單一用藥 甲氨喋呤的單一用藥方案效果肯定，與其他聯合用藥治療方案比較療效相近，在臨床上應用最為廣泛。

3.2 聯合米非司酮方案 米非司酮為孕酮拮抗劑，可有效取代內源性激素，抑制孕酮活性，引起絨毛組織退行性變及蛻膜組織萎縮壞死，導致胚胎死亡及體內β-HCG水平下降，米非司酮還可誘導絨毛及蛻膜組織細胞凋亡的發生。蘇放明等［9］研究認為:只有高濃度的米非司酮才能與體內的孕酮競爭輸卵管上的孕酮受體，使異位妊娠失去孕酮的支持發生壞死、吸收。而當米非司酮單次用藥大于400 mg時，可對抗糖皮質激素活性。在異位妊娠保守治療時更多學者傾向于米非司酮與甲氨喋呤聯合用藥。鄭紅宇等［10］將134例患者隨機分組，為甲氨喋呤加米非司酮治療組和單一甲氨喋呤治療組，結果顯示前者治愈率達85.7%，而后者為62.5%。

3.3 聯合中藥治療 孫燕［11］等將108例異位妊娠患者隨機分為單純甲氨喋呤治療組和甲氨喋呤加宮外孕協定中藥方治療組，結果加服宮外孕協定中藥方治療組治愈率92.98%，而單純甲氨喋呤治療組治愈率為78.43%。

陳素文等［2］通過臨床試驗研究認為甲氨喋呤單次注射配合中藥治療，在甲氨喋呤藥物已干擾滋養細胞DNA合成，促使胚胎停止發育死亡的情況下，中藥的使用能改善血液循環，并通過殺胚藥物作用，進一步阻止滋養細胞及胚胎的生長，并且在活血化瘀中藥的作用下，有利于包塊吸收，明顯提高保守治療的成功率。楊仁美等［12］將676例患者分別予甲氨喋呤、米非司酮、中藥(天花粉)三藥聯合及各藥單獨用藥，結果顯示三藥聯用療效高于其他組。

4 病情觀察

保守治療期間要嚴密觀察患者的自覺癥狀、生命體征、腹痛及陰道流血情況，有無內出血。治療期間臥床休息，避免增加腹壓的因素，如有出血增多，腹痛加劇或肛門墜脹感明顯時，特別是發生在排便活動時，要高度警惕。用藥后約1/3的患者腹痛加重，此癥狀可能與藥物作用使滋養細胞壞死、溶解，并與輸卵管發生剝離、輸卵管流產物流至腹腔內，刺激腹膜有關，應與異位妊娠破裂相鑒別［13］。在保守治療過程中，如患者腹痛加劇，出現內出血體征，B超檢測附件包塊不縮小或增大，腹腔積液增多，血β-HCG值持續高水平或呈上升趨勢須急診手術治療。用藥后β-HCG每間隔3 d復查1次直至降至正常范圍。做好B超隨訪，每周1次，以了解包塊消退情況。

5 預后評估

異位妊娠藥物保守治療的療效評價分為近期療效評價和遠期療效評價。近期療效評價:用藥1周癥狀消失，腹部彩超提示附件包塊縮小或消失，包塊血流減少，血β-HCG明顯下降至100u/L，為治愈。祖月娥［14］等采用由兩個血清學指標(β-HCG和p)和兩個陰道彩超指標(包塊血流和包塊大小)組成的輸卵管妊娠保守治療四項評分表進行結局預測。結果顯示血清β-HCG＞5000u/L、P＞47.55nmol/L、陰道彩超血流量半環-環狀是預測輸卵管妊娠保守治療失敗的重要因素，對于這類病例需要高度重視，不宜進行保守治療。而包塊直徑＞5 cm雖無統計學意義，但若持續存在也是剖腹探查的手術指征。楊文蘭［15］等選擇患者就診時的血β-HCG、孕酮值，孕周及B超下包塊的最大徑線等異位妊娠診治中最常用的客觀指標作為評分參數，進行臨床研究，結果顯示四項評分總值≤9分時，藥物保守治療成功率為92%，而＞9分時，成功率只有50%。結論認為四項評分≤9分為保守治療指征最佳，＞9分者推薦手術治療。

宮內再次妊娠率無疑是判斷異位妊娠藥物保守治療遠期療效的最佳標準。梅劼［16］等通過臨床研究發現甲氨喋呤治療異位妊娠，再次宮內妊娠率為45.1%，而一側輸卵管切除術治療異位妊娠，再次宮內妊娠率為51.9%，兩組差異無顯著性。

6 不足與爭議

近年來，由于保守治療可使患者免于手術和保留生育功能，越來越被廣大患者所接受。經過系統的甲氨喋呤保守治療后，輸卵管的通暢率可達50%-100%，平均71%［14］。但是甲氨喋呤治療異位妊娠住院時間長，具有一定的副反應，胚胎死亡后不能完全吸收或吸收緩慢，容易繼發感染致輸卵管局部粘連或阻塞［17］，一旦保守治療失敗，需急診手術治療，很難再保留輸卵管，且保守治療指征尚存爭議，目前國內尚無公認的有效預測分析指標，有待進一步研究和探討。

［1］ 馮煒煒，曹斌榮，李勤.近10年異位妊娠診斷及治療變化.中華婦產科雜志，2000，35(7):408-409.

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［3］ 馬喆，李環，陳小敏，等.子宮角妊娠40例診斷與治療分析.中國衛生產業，2007，48:41-43.

［4］ 劉嘉琦.甲氨喋呤不同給藥方式治療異位妊娠的療效觀察.中國實用婦科與產科雜志，2004，20(3):25-26.

［5］ 柳英蘭.黃冰玉.不同甲氨喋呤治療方案對未破裂輸卵管妊娠的療效觀察.中國實用婦科與產科雜志，2005，21(6):373-374.

［6］ 趙淑華，韓麗英，李荷蓮，等.宮腔鏡下輸卵管插管注射甲氨蝶呤.吉林大學學報，2003，29(5):679-680.

［7］ 邵華江，馬建婷.宮腔鏡與腹腔鏡治療早期輸卵管妊娠療效比較.中國微創外科雜志，2006，6(1):54.

［8］ 王紅英，陳必良.陰道B超引導下甲氨喋呤介入治療輸卵管妊娠69 例.陜西醫學雜志，2008，37(10):1305-1306.

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［10］ 鄭紅宇，王國力，董靜平.甲氨喋呤聯合米非司酮治療未破裂型異位妊娠臨床分析.中國綜合臨床，2007，23(5):473-474.

［11］ 孫燕，金帆.中西醫結合治療異位妊娠57例臨床觀察.浙江中醫雜志，2007，42(9):527-528.

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［14］ 祖月娥，蔣學風，羅新，等.四項評分法對輸卵管妊娠保守治療效果的預測價值.實用婦產科雜志，2008，24(5):291-294.

［15］ 楊文蘭，賈平英，張運平，等.異位妊娠治療臨床評分.中國婦幼保健，2008，23(31)4396-4397.

［16］ 梅劼，孫紅兵，楊年.兩種不同治療方法對異位妊娠預后影響的臨床分析.實用婦產科雜志，2007，23(5):290-292.

［17］ 李敏，卞美璐，王潔華.甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠后的再孕率分析.中華婦產科雜志，2001，36(9):543-545.