前列地爾注射液在糖尿病并發癥中的應用

趙士清

糖尿病的慢性并發癥可遍及全身各重要器官，與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應激等多方面因素的相互影響有關，表現為大血管病變、微血管病變、神經系統并發癥等［1］。微血管病變是糖尿病的特異性并發癥，其典型改變是微循環障礙和微血管基底膜增厚，主要表現在視網膜、腎、神經、心肌組織。糖尿病腎病是慢性腎臟病的主要病因。臨床常用改善微循環的藥物以減輕癥狀，延緩并發癥的進展。大量研究顯示，前列地爾(PGE1)在改善微循環、減少尿蛋白、保護腎功能方面作用顯著。

1 藥理作用

內源性前列腺素類(PGEs)由花生四烯酸轉化而來。細胞受到刺激時，細胞膜磷脂在磷脂酶A2作用下釋放出花生四烯酸(AA)和血小板活化因子(PAF)，游離AA經脂氧酶、環氧酶兩條途徑被轉化。AA經環氧酶(COX)途徑被催化生成PGEs和血栓素類(TXs)，PGEs是一類具有20個碳原子的不飽和脂肪酸，具有廣泛的藥理作用，如舒張血管、抑制血小板聚集、收縮胃腸道平滑肌、影響呼吸道平滑肌和子宮平滑肌等。

PGEs具有合成難、代謝快、作用廣泛、易致不良反應等特點。前列地爾(PGE1)有擴張血管、抑制血小板聚集的作用，可增加血流量，改善微循環。靜滴后經肺循環迅速被代謝，經腎排泄，血漿半衰期為 5 ～10 min［2］。

1.1 擴張血管 前列地爾可直接舒張血管平滑肌和抑制神經末梢釋放去甲腎上腺素，對肺、心、腎及全身的動脈、靜脈都有擴張作用［3］。

1.2 抑制血小板聚集 抑制血小板釋放血栓烷A2(TXA2)，降低紅細胞聚集性、改善其變形能力、降低血液粘度、改善血液流變學;激活血小板膜內腺苷酸環化酶，使血小板內環磷酸腺苷(cAMP)含量升高，直接對抗TXA2釋放誘導的血管收縮與血栓形成［3］。

佟晶潔等［4］給糖尿病腎病患者輸注前列地爾注射液10 μg/d，3周后低切變及高切變率下全血黏度、血漿黏度、血沉、血沉方程K值、紅細胞聚集指數、紅細胞剛性指數、纖維蛋白原、血小板聚集率均顯著低于實驗開始時(P＜0.01)，紅細胞變形指數顯著高于實驗開始時(P＜0.01)，低切變率下全血黏度、血沉、血沉方程K值、紅細胞聚集指數、纖維蛋白原、血小板聚集率均顯著低于未應用前列地爾組(P＜0.05)。

1.3 保護血管內皮功能 實驗顯示前列地爾通過升高血清一氧化氮(NO)，降低內皮素(ET)，抑制動脈粥樣硬化(AS)斑塊形成，具有保護血管內皮的功能［5］。

1.4 前列地爾還具有排鈉、利尿、強心、改善冠狀循環、保護心肌、穩定溶酶體膜、清除免疫復合物、清除非蛋白氮保護腎功能等作用［6］。

2 前列地爾的常見劑型及研究進展

前列地爾已上市的劑型有普通粉針劑、粉針劑易于保存，不良反應有與注射部位相關的疼痛、瘙癢，惡心、嘔吐等消化系統反應，頭痛、頭暈等神經系統反應。前列地爾的脂肪乳水針注射劑(凱時)，增加了藥物的穩定性，對病變血管有特殊親和性，具有靶向性、高效性、不良反應低的特點。前列地爾尿道栓、前列腺素E1乳膏(比法兒)用于勃起功能障礙。新劑型有注射用前列地爾脂質體及長循環前體脂質體，前列地爾普通凍干粉、前列地爾凍干粉(環糊精包合物)，前列地爾脂肪乳凍干粉，鼻粉劑和口腔制劑(舌下片、口腔貼片、口腔含片)，注射用前列地爾膠束，這些劑型均有助于提高藥物穩定性，減少刺激性［7］。

傳統的PGE1粉針劑在體內代謝很快，每通過1次肺循環有80%被滅活，需采用大劑量(100～200 μg)、長時間(5 h)持續靜脈給藥。前列地爾注射液(凱時)是將前列地爾封入直徑0.2 μm的脂質微球中，分散于水相中形成脂肪乳注射液，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活，具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發揮擴張血管、抑制血小板凝集的作用。該制劑的靶向部位是病變的、炎性反應的、痙攣的血管，機制如下:正常血管的內壁光滑而致密，脂微球附著很少，病理狀態下血管內壁粗糙，血流由平流變為湍流，內壁細胞間隙炎癥時也可擴大至200 nm以上，脂微球就可以吸附、嵌頓在這些部位。由于采用了脂微球，大大減少了肺滅活，可在病變部位聚集，緩慢釋放藥物，作用維持24 h，在病變處的藥物濃度可達普通制劑的10～20倍［8］。

3 前列地爾在糖尿病并發癥治療中的應用

許多研究表明前列地爾治療糖尿病腎病可降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮;治療糖尿病周圍神經病變，可改善運動神經傳導速度(MNCV)、感覺神經傳導速度(SNCV);治療糖尿病足等皮膚感染可改善血液黏度、改善癥狀。前列地爾在呼吸系統疾病、循環系統疾病、消化系統疾病等方面也有廣泛的應用。

3.1 治療糖尿病腎病 蔣曉宇［9］用前列地爾(凱時)治療早期糖尿病腎病(Ⅲ期)36例，24 h尿微量白蛋白排泄率較對照組(36例)明顯下降(P＜0.01)，3例用藥后出現注射部位血管疼痛，減慢滴速后癥狀消失。

郭世彪等［10］用前列地爾(白求恩醫科大學研制)治療糖尿病腎病30例，4周后24 h尿白蛋白排泄率、尿β2微球蛋白較治療前有顯著下降(P＜0.01)，24 h尿白蛋白排泄率較對照組20例(國產依那普利)有顯著差異(P＜0.05)。

陳楓等［11］用前列地爾(凱時)治療糖尿病腎病42例(分為臨床期腎功能正常組和臨床期腎功能不全組2個亞組)，4周后治療組24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮較治療前下降(P＜0.01)，對照組與治療前相比差異無統計學意義。

劉鴻、陳石先［12］用前列地爾(凱時)治療糖尿病腎病35例并進行3個月隨訪，治療14 d后24 h尿蛋白定量、尿β2微球蛋白較對照組31例降低(P＜0.05)，治療后3個月隨訪指標無明顯回升。

歐亞萍［13］用前列地爾治療糖尿病腎病26例，與對照組26例(厄貝沙坦)相比4周后腎小球濾過率均下降(P＜0.01)，血肌酐水平下降(P＞0.05)，兩組24 h尿蛋白無明顯變化。

3.2 治療糖尿病周圍神經病變 謝壯麗［14］用前列地爾(凱時)治療2型糖尿病周圍神經病變86例，治療后正中神經、腓神經的運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度較對照組80例(僅控制血糖)有顯著差異(P＜0.01)。

閆濟民［15］用前列地爾治療糖尿病周圍神經病變42例，與對照組44例(彌可保治療)相比，正中神經、腓神經的運動神經傳導速度及感覺神經傳導速度、療效差異有統計學意義(P＜0.05)。

殷紅偉［16］用前列地爾治療糖尿病周圍神經病變40例，2個療程后正中神經、尺神經、腓總神經的運動神經傳導速度及感覺神經傳導速度較治療前有不同程度改善(P＜0.05)。

李紅梅、林靜［17］用前列地爾治療糖尿病周圍神經病變58例，治療后癥狀明顯改善，正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經的運動神經傳導速度及感覺神經傳導速度較治療前有不同程度改善(P＜0.05)，血管內徑與血流量較治療前明顯改善(P＜0.05)。

馬開顏、李青［18］治療糖尿病周圍神經病變66例，總有效率89.39%，對照組22例(甲鈷胺治療)58.10%(P＜0.05)，治療前后正中神經、腓總神經的運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度明顯改善。

3.3 治療糖尿病皮膚潰瘍 劉啟亮等［19］用前列地爾脂微球制劑治療糖尿病性皮膚潰瘍36例，包括頸部、手背、小腿、踝部、足背、足掌、足趾潰瘍，總有效率77.78%，用藥4周后血漿黏度、全血黏度及血小板聚集率均有下降，與對照組35例(靜脈滴注丹參400 mg/次)和治療前相比有顯著差異(P＜0.01)。

3.4 治療糖尿病足 郭愛珍［20］用前列地爾(凱時)治療糖尿病足50例，總有效率86%，與對照組22例(銀杏葉提取物)相比有顯著差異(P＜0.01)。使用前列地爾2周左右，創口處新鮮肉芽開始生長，用藥4周時大部分患者跛行、麻木癥狀明顯改善，6周后脛后神經傳導速度明顯加快。余韓波［21］用前列地爾治療糖尿病足28例，總有效率89.3%，與對照組28例(丹參注射液治療)相比有顯著差異(P＜0.05)。

3.5 前列地爾的其他應用 治療慢性腎功能不全:前列地爾可以抑制免疫反應，抑制免疫復合物和抗體形成，抑制炎性細胞浸潤和細胞因子的活化。直接作用于血管平滑肌，擴張腎動脈和抗血小板聚集，增加腎血流量和腎小球濾過率，改善腎小球內高壓力和高凝狀態，降低尿蛋白含量和改善腎功能。李鳳玲［22］用前列地爾注射劑(凱時)治療糖尿病腎病、高血壓性腎病、痛風性腎病、慢性腎炎及其他疾病引起的慢性腎功能不全35例，患者血尿素氮、肌酐、尿酸、尿量治療后有明顯變化(P＜0.05)，24 h尿蛋白下降顯著(P＜0.01)。

前列地爾尚可用于治療心絞痛、心力衰竭、肺心病、肺動脈高壓、周圍動脈硬化閉塞癥、心肌梗死、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺栓塞、肺結核大咯血、支氣管哮喘、慢阻肺、腦梗死、肺性腦病、肝性腦病等［23］。

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［2］楊寶峰．藥理學，人民衛生出版社，2009，5(7):299．

［3］白麗娜，周旻，李月紅．前列地爾脂微球載體制劑的藥理作用機制的研究進展．中日友好醫院學報，2008，22(1):47．

［4］佟晶潔，劉小燕，傅增泮．前列地爾對糖尿病腎病患者血液流變學及尿白蛋白作用的過程．中華實用診斷與治療雜志，2008，22(8):592-594．

［5］屈寶澤，王化洲．前列地爾對血管內皮保護作用的實驗研究．中國誤診學雜志，2005，5(13):2402．

［6］李勇，唐捷．前列地爾的藥理研究進展．西南軍醫，2006，8(6):79-81．

［7］王學工，肖明輝，唐曉波，等．前列地爾的劑型及研究新進展．黑龍江醫藥，2008，21(6):37-39．

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［10］郭世彪，高淑霞，馬蘭海．前列地爾治療糖尿病腎病的臨床研究．中國醫學創新，2009，6(4):9-10．

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［12］劉鴻，陳石先．前列地爾治療糖尿病腎病的臨床療效觀察．實用糖尿病雜志，2007，4(3):27-28．

［13］歐亞萍．前列地爾治療糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察．中國醫藥導報，2008，5(20):75-76．

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［18］馬開顏，李青．注射用前列地爾治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察．基層醫學論壇，2009，13:698-700．

［19］劉啟亮，胡捷，孫婷婷．前列地爾脂微球制劑治療糖尿病性皮膚潰瘍的臨床研究．中日友好醫院學報，2009，23(4):230-231．

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［22］李鳳玲．前列地爾注射劑治療慢性腎功能不全35例療效觀察．蘇州大學學報(醫學版)，2007，27(6):929-930．

［23］程祝海，丁森林，羅衛國．前列腺素E1的臨床應用進展．中國藥業，2006，15(1):79-80．