國產替羅非班在急性冠脈綜合征介入治療中應用的安全性及長期療效觀察

張孝忠,張 軍,王 紅,張 晉,蔣 靜

國產替羅非班是目前國內上市的惟一血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體阻滯劑,是已知最強的抗血小板聚集藥物。該藥對急性冠脈綜合征 (ACS)有良好的治療作用及安全性[1]。為觀察該藥在 ACS介入治療中應用的長期療效,本研究對 123例介入治療并靜脈給予替羅非班的 ACS患者進行了長期的隨訪觀察,現將觀察結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2006年 9月—2008年 12月在我院住院行介入治療并在術中靜脈給予替羅非班的 ACS患者為研究對象,有下列情況之一者從研究中排除:(1)嚴重肝、腎、肺功能不全;(2)不能耐受或有抗凝、抗血小板治療禁忌證;(3)對替羅非班過敏;(4)妊娠、哺乳者。共連續性入選 123例 ACS患者,其中男 69例,女 54例,年齡 29～79歲,平均 (61.5±11.7)歲。其中 ST段抬高型 ACS 44例,男 23例,女 21例,平均年齡 (63.2±9.1)歲;非 ST段抬高型ACS79例,男 46例,女 33例,平均年齡 (60.3±12.2)歲。均經臨床及冠脈造影確診,符合冠心病介入治療適應證,手術均成功進行了冠脈血運重建。

1.2 方法 患者術中均按說明書提供的劑量 0.4μg· kg-1· min-1靜脈滴注國產鹽酸替羅非班 (欣維寧,武漢遠大制藥集團有限公司生產),30 min后改為 0.1 μg·kg-1·min-1,連續靜脈滴注 24～48 h。術后肝素或低分子肝素減為半量,阿司匹林及氯吡格雷按 ACS的常規劑量使用。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要不良心臟事件 (MACE)指標 觀察用藥后 30 d及 1年內任何原因的死亡、新的心肌梗死及頑固性心絞痛的發生情況。(1)新的心肌梗死標準:①新的胸痛 ＞30 min;②伴有新的和持續性(＞24 h)ST-T改變,或新的 Q波 (≥2個導聯, ＞0.03 s),或兩者均有;③血清肌酸激酶 (CK)≥正常上限值的 2倍,伴有肌酸激酶同工酶 (CK-MB)升高(≥5%總 CK)。(2)頑固性心絞痛標準:反復發生胸痛 (≥3次),每次 3～5 min,伴有 ST-T缺血性改變 (ST段升高或下移 0.1 mV,T波倒置)。

1.3.2 血小板功能檢測 應用替羅非班前及用藥后 24 h內各做一次血小板計數、出凝血指標及血小板聚集性檢測。

1.3.3 出血指標 觀察用藥 3 d內輕中度出血 (指皮膚和黏膜出血)及嚴重出血 (內臟出血)的發生情況。

1.4 統計學方法 計量資料以 (x±s)表示,兩組間均值的比較采用 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MACE發生情況 30 d內因顱內出血死亡 1例 (0.8%),無新的心肌梗死及頑固性心絞痛發生。隨訪 1年內無死亡、新的心肌梗死發生,發生心絞痛 2例(1.6%)。

2.2 出血發生情況 發生輕中度出血 15例 (12.2%);嚴重出血 2例 (1.6%),其中 1例發生消化道出血,1例在延期處理冠脈病變后當天第 2次應用替羅非班(該患者此前 10 d因急性心肌梗死行急診介入治療后曾應用替羅非班,但未發生出血)時發生嚴重顱內出血而死亡。本組患者未見過敏等不良反應。

2.3 血小板功能 血小板聚集率從(58.5±20.3)%降為用藥后的 (32.1±14.7)%,差異有統計學意義 (t=6.28,P＜0.05)。血小板計數用藥前為 (237.4±38.8)×109/L,用藥后為 (203.2±25.1)×109/L,差異無統計學意義 (t=1.26,P＞0.05)。出凝血指標用藥前后比較差異均無統計學意義 (P＞0.05)。

3 討論

眾所周知,ACS患者的共同發病基礎為:在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上,不穩定斑塊發生破裂導致冠狀動脈發生閉塞性或非閉塞性血栓。因此,ACS患者在進行冠狀動脈血運重建術中及術后極易出現無復流、支架內血栓等并發癥[1],嚴重者可導致死亡。因此,ACS治療中應用有效的抗血栓形成藥物,尤其是抗血小板藥物尤為重要。目前臨床常用的抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷,只能分別阻斷血小板活化過程中的一條途徑,而血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻滯劑則可阻斷血小板聚集的最終通路,防止血小板血栓形成,從而減少缺血性終點事件的發生。

替羅非班為非肽類高效、小分子、高選擇性血小板膜 GPⅡb/Ⅲa受體阻滯劑,在與受體親和力及特異性方面與阿昔單抗相似,但替羅非班與受體的分離比阿昔單抗更快。此外,替羅非班在輸入后數小時內作用可逆,但阿昔單抗的作用是不可逆的。自替羅非班問世以來,國內外已陸續有臨床應用報道。OPTIMIZE-IT研究發現,大劑量彈丸式給予替羅非班 +雙聯抗血小板治療,可進一步改善糖尿病患者擇期冠脈介入治療的血小板聚集性,但術后末稍栓塞的發生無明顯減少[2]。On-TIMI 2試驗證實,對 ST段抬高型心肌梗死術前立即給予大劑量彈丸式替羅非班與標準劑量的阿昔單抗,兩者療效相當,且替羅非班依從性好[3]。Marmur等[4]對比分析了阿昔單抗、依替巴肽與替羅非班在冠心病介入治療中的長期療效,術后平均隨訪 4年 (3.0～4.5年),阿昔單抗組存活率為 83%,依替巴肽組為 91%,替羅非班組為 93%,對比分析發現依替巴肽組較阿昔單抗組的長期療效更佳 (P=0.03),但替羅非班組與兩者比較均無明顯差別,認為其原因可能與替羅非班組患者例數較少或隨訪時間較短有關。De Luca等[5]薈萃分析了 6個隨機臨床試驗發現,阿昔單抗與小分子的替羅非班及依替巴肽在術后 TIMI血流分級、ST段改變、30 d死亡、再梗死等方面對比,均未發現明顯差別。FATA試驗也證實,ST段抬高型心肌梗死直接介入治療中應用替羅非班與阿昔單抗,在左室功能恢復方面兩者沒有差別[6]。我們以前的研究[1]及本研究也證實了替羅非班在 ACS中的可喜療效:除術后早期 (30 d)1例因顱內出血死亡外,余在 1年的隨訪中均存活,2例發生心絞痛,無新的心肌梗死發生。

隨著替羅非班的廣泛應用,有關該藥的安全性及不良反應的報道也不斷增多。替羅非班的最常見不良反應為血小板減少[7-9],嚴重者可導致貧血[9]。為減少出血的發生,有人將替羅非班的劑量減小為標準劑量的 3/4給予高危高齡 ACS患者,并與標準劑量對比,結果發現兩組的臨床療效相當,但前者出血發生率更低 (0和10.4%,P=0.03)[10]。本研究結果表明,應用替羅非班后血小板聚集率明顯下降,但血小板計數無明顯減少,輕中度出血發生率為 12.2%,嚴重出血發生率為1.6%,其中 1例因顱內出血而死亡,且該例為延期手術后第 2次應用替羅非班,首次應用時無出血發生。

總之,替羅非班是一種選擇性高、抗血小板療效好、安全性高的藥物,長期隨訪療效肯定,適合 ACS患者應用。

1 張孝忠,張軍,張晉,等 .國產替羅非班在急性冠脈綜合征經皮血運重建治療中應用的療效及安全性 [J].中國全科醫學,2008,11(7):1280-1281.

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