抗腫瘤治療HBV復發的預防和治療

劉 芳，呂秀梅

(1.天津第三中心醫院，天津 300170；2.大同市第四人民醫院六病區，山西大同 037008）

抗腫瘤治療HBV復發的預防和治療

劉 芳1，呂秀梅2

(1.天津第三中心醫院，天津 300170；2.大同市第四人民醫院六病區，山西大同 037008）

隨著強有力的抗腫瘤細胞毒性化療藥物使用的增加，慢性乙肝病毒感染者HBV復發成為更常見的主要并發癥.抗腫瘤治療因HBV再激活導致肝炎而治療中斷，甚至出現嚴重的致命性的肝衰竭，預后極差.拉米夫定已證實具有確切的抗病毒作用，對惡性腫瘤化療后HBV復發患者，應用拉米夫定也可有效控制HBV復制，建議化療期間尚未見ALT升高，而HBV-DNA顯現最初升高而未觀察到肝細胞損傷時即開始使用拉米夫定.對于需要化療的患者，預防HBV復發的出現則是一個更為實際可行的辦法，但仍需要密切的臨床監測.

HBV復發 抗腫瘤治療 細胞毒性化療

1 抗腫瘤治療HBV復發

乙型肝炎病毒感染是一個嚴重的公共衛生問題，目前全世界大約有4億慢性乙型肝炎病毒感染者，而我國為慢性乙型肝炎病毒感染的高發區，部分慢性乙肝病毒感染者在疾病演變過程中常合并腫瘤，在各種類型的癌癥治療中，隨著強有力的抗腫瘤細胞毒性化療藥物使用的增加，HBV復發成為細胞毒性化療的HBV感染患者更常見的主要并發癥，本綜述主要討論抗腫瘤治療中化療的HBV感染患者HBV復發的預防和治療.

1975年由Wands等人在20例淋巴瘤及骨髓增殖性疾病患者的研究中，首先報道了HBV復發，隨后在血液系統惡性疾病(特別是淋巴瘤)患者及實體瘤患者的研究中陸續得到進一步證實，各種腫瘤及血液性疾病的造血干細胞移植患者，HBV復發率超過50%.

早期研究中診斷HBV復發以HBsAg、抗HBs為觀察指標，隨著HBV-DNA定量分析的應用，診斷HBV復發以患者HBV-DNA升高為依據，同時密切觀察ALT及HBV-DNA水平將有利于早期診斷HBV復發，并指導治療.

有幾個經過多因素分析研究已經顯示HBV復發相關的危險因素，如男性、年輕、化療前ALT水平、HBeAg(+)、抗腫瘤免疫抑制如常規的細胞毒性藥物[1]等.近來應用敏感的及時PCR方法對化療患者的研究顯示，化療前HBV高載量 (＞3×105copy/ mL)與增加的HBV復發有關[2].肝細胞內的cccDNA是HBV復制的關鍵因素，已經報道了cccDNA對HBV復發的臨床重要性，肝細胞內的cccDNA有助于理解HBV復發，然而肝活檢的內在性誤差限制了它的臨床應用.

HBV再激活可出現在化療過程中及治療后.盡管有些患者可能會自然恢復，但更常見到抗腫瘤治療因肝炎而導致治療中斷，甚至出現嚴重的致命性的肝衰竭，這部分患者預后極差，如何進行HBV再激活的治療以及預防具有重要的臨床意義.

2 HBV復發的治療

乙型肝炎病毒感染的抗病毒藥物的發展已經使慢性乙肝的治療進入了一個全新的階段，干擾素應用于慢性乙肝的治療已經有20年的歷史，上世紀末，拉米夫定作為第一個應用于慢性乙肝治療的核苷類似物藥物，開創了病毒性肝炎治療的新紀元.目前獲得批準并應用于臨床的抗乙肝病毒藥物包括：普通干擾素、聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋等，還有一些新的藥物目前處于研發當中.

最初，惡性腫瘤化療HBV復發的主要治療是停用細胞毒性化療，以及積極對癥、支持治療.隨著細胞毒性化療及免疫抑制治療患者HBV復發機制的深入研究，提出細胞毒性藥物及免疫抑制劑治療中乙肝病毒復制以及治療后機體免疫功能恢復，免疫介導的乙肝病毒感染肝細胞損傷作用，由此有人曾提出在化療中應用干擾素來預防和治療HBV的再激活，干擾素不僅具有直接抗病毒作用，同時具有免疫調節作用，以控制不同程度的肝損傷發生，但常規干擾素治療可因肝細胞破壞增加而導致嚴重肝損傷而影響其使用，且也因其價格及副作用而應用受限，因而未得到廣泛臨床應用.

具有較好安全性的口服抗病毒藥物核苷類似物的應用，已使HBV所致終末期肝病的治療狀況得到顯著改善.對慢性HBV感染患者拉米夫定已證實具有確切的抗病毒作用，拉米夫定是一種乙肝病毒多聚酶的逆轉錄酶抑制劑，可顯著抑制乙肝病毒的復制，減輕肝臟壞死性炎癥活動度，并改善肝臟纖維化，同時大量研究證實其安全性及良好的耐受性.對惡性腫瘤化療后HBV復發患者，應用拉米夫定也可有效控制HBV復制.Liao等人的研究顯示86例非何杰金化療患者中11例(12.8%)患者HBsAg (+)，化療后出現肝炎的6例患者進行拉米夫定治療，5例表現出臨床改善，1例因拉米夫定治療時合并嚴重肝損害而最終導致死亡.

然而，在廣泛應用拉米夫定治療前，HBV復發的自然清除也比較常見.Yeo等的研究報道，免疫受損的HBV感染患者化療后宿主免疫功能恢復，HBV病毒復制可能自發性下降，與拉米夫定治療HBV復發的有效性基本一致.故使用拉米夫定應慎重.

另外，盡管HBsAg(+)的惡性腫瘤患者使用拉米夫定治療，仍然部分患者進展為肝炎，甚至死亡，有研究報道HBV相關死亡率甚至高于20%，可能與抗病毒治療延遲，嚴重的肝細胞損傷已經出現有關.這樣，掌握拉米夫定治療時機就顯得格外重要，因此提出應在患者化療期間尚未見ALT升高，而HBV-DNA顯現最初升高而未觀察到肝細胞損傷時即開始使用拉米夫定.

盡管大量資料表明拉米夫定是一種有效的治療辦法，但許多疾病情況下難以控制的HBV復發仍可導致抗腫瘤治療中斷、延遲治療、提早結束治療.因此，對于需要化療的患者，預防HBV復發的出現則是一個更為實際可行的辦法.

3 預防HBV復發

因糖皮質激素為免疫抑制劑，HBV-DNA中含有糖皮質激素的應答成分，皮質激素作用于HBVDNA，激活HBV基因表達，使HBV復制再度活躍.最初曾提出針對惡性腫瘤HBsAg攜帶患者應避免使用糖皮質激素作為化療或止吐的治療.Cheng等在非何杰金淋巴瘤合并HBsAg(+)患者的前瞻性研究中報道，在糖皮質激素治療組HBV復發的累計發病率明顯高于不含糖皮質激素藥物治療組(73%∶38%；P＝0.03)，黃疸型肝炎的發生率也明顯高于不含糖皮質激素藥物治療組(28%∶4%；P＝0.049)，但在糖皮質激素治療組也存在更高的完全清除率(46%∶35%)及更高的生存率(68%∶36%)，因此避免使用糖皮質激素并非最佳治療方案，甚至影響患者的治愈率.

之后有人曾研究報道[3，4]，進行干擾素治療以預防HBV復發，聯合干擾素治療組患者未出現明顯肝炎及治療中斷，但未見HBV復發率降低及生存期延長.可能與干擾素治療副作用以及肝細胞破壞增加而導致肝損傷有關.

早期Lee等在一項回顧性病例-對照研究中，HBsAg(+)的非何杰金淋巴瘤患者進行預防性拉米夫定治療的研究顯示，預防性拉米夫定治療可減少因HBV復發而誘發肝炎發生(85%∶9%；P＜0.001)，并降低HBV復發相關性病死率.

隨后，又進行了大量的前瞻性研究[5-7]加以論證，一項研究曾顯示，淋巴瘤化療患者進行隨機1：1分組，一組預防性應用拉米夫定，一組在HBV復發血清學依據陽性時予以拉米夫定治療，拉米夫定預防治療組明顯降低HBV復發(0%∶53%，P＝0.002)，并明顯改善因HBV復發導致的非肝炎性生存率.另有研究顯示[8]，淋巴瘤化療的HBsAg(+)患者在化療前進行預防性拉米夫定治療，拉米夫定預防治療組明顯降低HBV復發，HBV復發相關性肝炎的嚴重程度也明顯降低，拉米夫定預防治療組對化療的耐受性增加，HBV復發相關性病死率降低.

鑒于此，亞太地區、美國及我國的《慢性乙型肝炎防治指南》均推薦：對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBV-DNA陰性和ALT正常，也應在治療前即開始服用拉米夫定.

拉米夫定的局限性 盡管已推薦在接受腫瘤化療時預防性應用拉米夫定抗病毒治療，并且已證實預防性拉米夫定治療作用安全而有效，但仍需要密切的臨床監測.

應用化療及免疫抑制治療患者預防性拉米夫定治療的一個問題是拉米夫定僅僅抑制HBV復制，無法完全清除乙肝病毒，在抗病毒治療停止后易復發[7]，拉米夫定治療停藥3月以上，停藥后肝炎復發率明顯升高.Hsiao等人[9]的研究表明，HBsAg(+)的造血干細胞移植受者予以拉米夫定預防性治療，HBV-DNA明顯下降 (平均2.54 log10)，停用拉米夫定治療后，27%患者可見乙肝病毒再復發.Hui等[10]研究證實停藥后肝炎的復發與化療前高HBV-DNA載量有關，因此提出長時間的拉米夫定治療以預防拉米夫定治療后HBV復發.

但是，隨著慢性乙型肝炎患者拉米夫定的長期、廣泛使用，拉米夫定耐藥基因和臨床耐藥越來越常見，隨著拉米夫定治療時間延長，耐藥發生隨之逐漸增加，伴隨著病毒學、生化學反彈，肝炎再活動，甚至導致肝功能失代償、肝衰竭及死亡，拉米夫定耐藥成為日益突出的臨床難題.而HBsAg(+)的惡性腫瘤患者預防性使用拉米夫定治療，其中合并HBV感染的肝癌患者多由肝硬化發展而來，應用拉米夫定防治乙肝病毒再激活有可能意味著終生服用.而啟動長期拉米夫定治療策略則存在治療性YMDD的HBV變異的可能性增加.已證實，在進行標準劑量的化療患者中，預防性拉米夫定治療6-10月后有偶發的HBV變異[11].L i等人[8]的研究顯示，在進行化療的淋巴瘤HBsAg(+)患者預防性拉米夫定治療中，盡管預防性拉米夫定治療顯示出明顯降低HBV復發及相關性肝炎的嚴重程度，并增加患者對化療的耐受性，但在拉米夫定治療9.2月出現HBV-YMDD變異.

因此，腫瘤化療時預防性應用拉米夫定抗病毒治療，也應慎重.在臨床上我們只能根據治療前的HBV DNA水平及化療的強度等因素來決定拉米夫定具體治療方案及治療療程.對于治療前HBV DNA水平較高者，化療停止后抗病毒治療的可能需要更長時間，因此需要嚴密監測HBV DNA水平，以了解抗病毒效果并及時發現可能出現的乙肝病毒耐藥變異，并且有必要在化療時尋找安全性更高，效價比更好的抗病毒藥物，甚至抗病毒藥物的聯合應用.

近年來，已有不同耐藥特征的核苷類似物出現，如阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定等，它們具有抗乙肝病毒療效快、作用強、適應癥廣、長期用藥安全性好、耐藥發生率低等優點，特別是阿德福韋對YMDD的HBV變異株敏感，可顯著降低YMDD變異患者的HBV DNA滴度及ALT水平.目前選擇阿德福韋聯合拉米夫定或改用恩替卡韋單一療法是拉米夫定耐藥的治療策略.最新個案報道表明，在惡性腫瘤化療患者出現拉米夫定耐藥加用阿德福韋酯治療可獲得滿意效果[12].也有報道應用恩替卡韋預防慢性乙型肝炎患者抗腫瘤期間乙肝病毒再激活[13].目前阿德福韋、恩替卡韋作為化療患者預防HBV復發治療藥物的資料尚少，盡管它們具有潛在的優勢，因應用經驗較少，暫不作為預防HBV復發患者的首選治療藥物.

4 結語

慢性乙肝是一種難治性疾病，HBsAg(+)患者進行免疫抑制的抗腫瘤治療時，HBV復發是一個常見的并發癥.HBV高發區人群的癌癥患者，在細胞毒性化療前應常規檢測HBsAg.核苷類似物的預防性治療，可明顯降低HBV復發的發病率及死亡率.然而，目前認為不是所有進行免疫抑制治療的患者都會出現HBV復發，且拉米夫定治療也存在它的局限性，因此有人提出拉米夫定僅用于有HBV復發的高危人群，在HBV復發高危因素存在時HBsAg(+)患者進行化療前，應預防性抗病毒治療.所有治療的患者都應監測拉米夫定治療后HBV復發及YMDD變異.化療前有高病毒載量的患者，預防性拉米夫定治療在應延長.

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Prophylaxis and T herapy for H epatitis B V irus R eactivation in A nticancer T herapy P atients

LIU Fang1，LU Xiu－mei2
(1.Tianjin 3rd Central Hospital，Tianjin，300170；2.The 4th Peoole′s Hospital，Datong Shanxi，037008)

With themore widespread use of chemotherapy in HBV(+)patients，the possibility of HBV reactivation is becoming an clinically increasing problem and significant complication thatmay adversely affect the final outcome of treatment in patients receiving chemotherapy.The condition may result in varying degrees of liver damage，causing the chemotherapy disruption.Reactivation of HBV is a serious cause of hepatic failure and death in patients undergoing cytotoxic therapy.It compromises the patients'prognosis.Recent reports have suggested that the anti-viral agent，lamivudine，may be effective in controlling viral replication during HBV reactivation.Lamivudine was administered during the course of the rise in HBV-DNA preceded that of ALT.A better strategy might be to use anti-viral agent prophylaxis before the cytotoxic chemotherapy and hence to prevent the enhancementof HBV reactivation during the early chemotherapy period.But potential intensemonitoringmay be need.

hepatitis B virus reactivation；anticancer therapy；cytotoxic chemotherapy

R730.1

A

〔編輯 楊德兵〕

1674-0874(2010)01-0065-04

2009-06-18

劉芳(1970-)，女，山西大同人，碩士，副主任醫師，研究方向：肝病.