術(shù)前輸注氟比洛芬酯對(duì)開腹子宮切除術(shù)患者圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果和血漿細(xì)胞因子的影響

陳安基 ，潘道波 ?，周愛國 ，易善元 ，王銘初 ，郭思惠

（1．湖南省常德市第一人民醫(yī)院 麻醉科，湖南常德 415003；2．湖南省常德市第一人民醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室；3．核醫(yī)學(xué)科，湖南常德 415003）

術(shù)前輸注氟比洛芬酯對(duì)開腹子宮切除術(shù)患者圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果和血漿細(xì)胞因子的影響

陳安基1，潘道波1?，周愛國1，易善元1，王銘初2，郭思惠3

（1．湖南省常德市第一人民醫(yī)院 麻醉科，湖南常德 415003；2．湖南省常德市第一人民醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室；3．核醫(yī)學(xué)科，湖南常德 415003）

目的：探討術(shù)前輸注氟比洛芬酯（凱紛）對(duì)開腹子宮切除術(shù)患者圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果和血漿細(xì)胞因子的影響。方法：擇期行子宮切除術(shù)患者60例，ASAI～Ⅱ級(jí)，隨機(jī)分為凱紛組和芬太尼組，每組30例。凱紛組術(shù)前5min靜脈輸注凱紛1mg/kg，芬太尼組術(shù)前5min靜脈輸注芬太尼1μg/kg，術(shù)畢2組靜脈自控鎮(zhèn)痛，鎖定時(shí)間15min，視覺模擬評(píng)分法（VAS）行術(shù)后 12、24及 48h靜止和活動(dòng)評(píng)分，分別在開放靜脈前（T1）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T2）、術(shù)后24h（T3）、術(shù)后 48h（T4）采取外周靜脈血 4ml測(cè)定血漿白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8、IL-10 和 TNF-α 濃度。結(jié)果：2組患者在T2和T3活動(dòng)時(shí)VAS值比較，凱紛組顯著低于芬太尼組（均P＜0.05）；2組患者的血漿IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在 T2 時(shí)顯著高于 T1（均 P＜0.05）；凱紛組患者的血漿 IL-2、IL-10 在 T2、T3 和 T4 時(shí)顯著高于芬太尼組（均P＜0.05）；2組患者的血漿IL-6、IL-8在T3時(shí)比較差異顯著（均P＜0.05），凱紛組TNF-α在T3和T4時(shí)顯著低于芬太尼組（均P＜0.05）。結(jié)論：開腹子宮切除術(shù)患者術(shù)前輸注凱紛能增強(qiáng)芬太尼圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效應(yīng)和改善機(jī)體的免疫功能。

氟比洛芬酯；開腹子宮切除術(shù)；鎮(zhèn)痛免疫功能

Author's addressDepartment of Anesthesiology，Changde First People's Hospital，Changde 415003，China

研究認(rèn)為，免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間有著廣泛的聯(lián)系，一方面，在免疫細(xì)胞上存在著神經(jīng)內(nèi)分泌激素的受體，神經(jīng)內(nèi)分泌激素和相應(yīng)的受體結(jié)合，通過第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）或環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）而調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性。另一方面，免疫系統(tǒng)通過免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和內(nèi)分泌激素等調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能[1]，本研究從白細(xì)胞介素-2（interleukin 2，IL-2）、IL-6、IL-8、IL-10及腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor α，TNF-α）的表達(dá)探討氟比洛芬酯術(shù)前輸注對(duì)開腹子宮切除術(shù)患者圍術(shù)期免疫功能的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇60例擇期行子宮切除術(shù)患者，ASAⅠ-Ⅱ級(jí)，無明顯心肺疾患，無肝腎功能異常，意識(shí)清楚，并簽署知情同意書，術(shù)前3個(gè)月內(nèi)未使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物及其他精神類藥品，無甾體類藥物過敏史及血液系統(tǒng)功能障礙引起的出血傾向等疾病，隨機(jī)分為2組，凱紛組和芬太尼組，每組30例。本研究排除：消化道潰瘍、對(duì)本制劑成分有過敏史、既往有阿司匹林哮喘的患者，在使用依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星的患者，椎管內(nèi)麻醉禁忌和麻醉效果欠佳的患者。

1.2 研究方法

患者麻醉前30min肌注苯巴比妥0.1g，東莨菪堿0.3mg，入室后用深圳邁瑞9000監(jiān)護(hù)儀常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、血壓（blood pressure，BP）、心率（heart rate，HR）、 脈搏血氧飽和度 （pulse O2saturation，SpO2），開放前臂靜脈通路，輸入復(fù)方乳酸林格液9～10ml/kg/h，2組患者均選擇硬-腰聯(lián)合麻醉，穿刺間隙 T12-L1、L3-4，L3-4蛛網(wǎng)膜下腔注射0.75%左布比卡因15mg+10%葡萄糖水1ml，T12-L1硬膜外腔置管，維持用1.5%利多卡因和0.375%左布比卡因混合液，調(diào)整麻醉平面在T6-L3（如果平面高于T4或低于T8者，視情況更改麻醉方式并排除本研究），麻醉效果確切，以后每隔60min間斷追加上述混合局麻藥液5ml，凱紛組在手術(shù)切皮前5min靜脈輸注凱紛1mg/kg（北京泰德制藥，批號(hào)5128P），芬太尼組在手術(shù)切皮前5min靜脈輸注芬太尼1μg/kg（宜昌人福藥業(yè)，批號(hào)080614），術(shù)畢2組均靜注止嘔藥昂丹斯瓊4mg，用福尼亞wz-6523c-4型輸注泵靜脈自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛液組方按芬太尼20μg/kg加生理鹽水配成100ml，以2ml/h恒速泵注，自控給藥劑量0.5ml/次，鎖定時(shí)間15min。所有患者圍術(shù)期不用激素類藥物，術(shù)中輸液以復(fù)方乳酸鈉為主，未輸血，輸液量1500～2000ml，2組患者分別在開放靜脈前（T1）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T2）、術(shù)后 24h（T3）、術(shù)后48h（T4）采取外周靜脈血4ml置入EDTA抗凝管3000r/min離心5min，取血漿保存-20℃液氮中待測(cè)，采用放射免疫法（試劑盒由北方生物研究所提供）測(cè)定血漿 IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α 濃度，采用ELISA法（試劑盒由上海西唐科技有限公司提供）用550型酶標(biāo)儀（BioRad公司，美國）測(cè)定血漿IL-10濃度。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄 T1、T2、T3和 T4時(shí)間點(diǎn) BP、HR 和 SpO2值，檢測(cè)以上時(shí)間點(diǎn)血漿 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α濃度，觀察并記錄術(shù)后12、24及48 h靜止和活動(dòng)疼痛程度，采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估（0～2分為無痛或輕微疼痛，3～6分為中度疼痛但可以忍受，7～10分重到無法忍受的極度疼痛）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線情況

2組患者的年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)等均無顯著性差異 （均P＞0.05），見表1。2組患者在各時(shí)間點(diǎn)的BP、HR、SPO2也均無顯著性差異（均 P＞0.05）。

2.2 2組患者VAS評(píng)分比較

2 組患者在術(shù)后 12h（T2）和術(shù)后 24h（T3）活動(dòng)時(shí)視覺模擬評(píng)分（VAS值）比較差異具有顯著性，凱紛組均顯著低于芬太尼組（P＜0.05），見表2。

2.3 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平比較

表 1 2 組患者一般資料的比較（xˉ±s，n=30）

表 2 2 組患者 VAS 評(píng)分比較（分，±s）

表 2 2 組患者 VAS 評(píng)分比較（分，±s）

注：* 與芬太尼組比較，P＜0.05。

組別術(shù)后12h 術(shù)后24h 術(shù)后48h靜止 活動(dòng) 靜止 活動(dòng) 靜止 活動(dòng)凱紛組 2.8±1.2 3.1±1.1* 2.3±0.7 3.4±0.7* 1.8±0.6 2.4±0.9芬太尼組 2.9±1.1 4.0±1.2 2.4±0.6 4.2±0.5 1.9±0.7 2.3±0.8

表 3 2 組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平比較（xˉ±s，n=30）

表 3 示，2 組患者的血漿 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在手術(shù)結(jié)束時(shí)（T2）顯著升高，與開放靜脈前（T1）比較差異具有顯著性（P＜0.05）；2組患者的血漿IL-2、IL-10在手術(shù)結(jié)束時(shí)（T2）、術(shù)后 24h（T3）和術(shù)后 48h（T4）比較差異具有顯著性（P＜0.05），凱紛組顯著高于芬太尼組；2組患者的血漿IL-6、IL-8在術(shù)后24h（T3）比較具有顯著性差異（P＜0.05），凱紛組顯著低于芬太尼組；TNF-α在術(shù)后 24h（T3）和術(shù)后 48h（T4）時(shí)比較具有顯著性差異（P＜0.05），凱紛組顯著低于芬太尼組。

3 討論

機(jī)體在受到創(chuàng)傷、手術(shù)和感染等打擊后，可刺激免疫細(xì)胞和累及細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用[2]。氟比洛芬酯在人體內(nèi)的半衰期為5.8h。用藥24h后，代謝產(chǎn)物約50%從尿中排出，無體內(nèi)蓄積作用[3]。芬太尼消除半衰期為4.2h[4]。兩者術(shù)前輸注均有超前鎮(zhèn)痛的作用。

IL-2是體內(nèi)最重要的最強(qiáng)有力的T細(xì)胞生長因子，是保障機(jī)體正常免疫功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)中心，被稱為T細(xì)胞生長因子，單核-巨噬細(xì)胞受到IL-2的持續(xù)作用后，其抗原遞呈能力、殺菌力、細(xì)胞毒性均明顯增強(qiáng)，分泌某些細(xì)胞因子的能力也得到加強(qiáng)，IL-2水平是維持CD4+T細(xì)胞及NKC正常功能重要條件，當(dāng)細(xì)胞免疫抑制時(shí)，IL-2水平會(huì)明顯下降。IL-2也反映機(jī)體的免疫活化狀態(tài)，可作為循環(huán)中單核細(xì)胞活性的定量指標(biāo)。

IL-10是近年來發(fā)現(xiàn)的一種抗炎性的白細(xì)胞介素，可調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種細(xì)胞的功能，能抑制巨噬細(xì)胞的抗原遞呈作用，對(duì)免疫應(yīng)答主要起抑制作用[2]。目前研究表明：IL-10可抑制巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)促炎因子TNF-α、IL-6及IL-8等的合成與釋放 ，促進(jìn)B細(xì)胞增殖，IL-10釋放增加可代表限制炎性反應(yīng)的內(nèi)源性反應(yīng)[5]。

IL-6可由多種細(xì)胞合成，包括活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等，生物學(xué)效應(yīng)主要促進(jìn)T細(xì)胞表面IL-2RDE表達(dá)，增強(qiáng)IL-1和TNF對(duì)TH細(xì)胞的致有絲分裂作用，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化產(chǎn)生多種抗體，是手術(shù)創(chuàng)傷后組織損傷的標(biāo)志，參與調(diào)節(jié)急性期反應(yīng)。IL-8是強(qiáng)大的白細(xì)胞趨化因子，主要吸引中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及T細(xì)胞，是目前已知細(xì)胞因子中最強(qiáng)的炎性趨化因子，能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放蛋白水解酶、花生四烯酸等物質(zhì)，造成組織損傷促進(jìn)炎癥形成。TNF-α主要由活化的NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的多功能細(xì)胞因子，是啟動(dòng)炎性反應(yīng)中出現(xiàn)最早的因子之一，可使中性粒細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化反應(yīng)、脫粒，增加細(xì)胞吞噬能力，具有直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，能殺傷靶細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，因而TNF-α具有放大炎性損傷的作用[6]，CD4 Th細(xì)胞主要分為Thl和Th2兩個(gè)功能性亞群，是免疫系統(tǒng)重要的效應(yīng)細(xì)胞。Thl細(xì)胞主要分泌IFN-7、IL-2和TNF-α等，介導(dǎo)細(xì)胞免疫：Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和 IL-10等，介導(dǎo)體液免疫。Thl細(xì)胞分泌的IFN-7可抑制Th2細(xì)胞的分化和功能，Th2細(xì)胞分泌的IL-10和TGF-β可抑制Thl細(xì)胞的分化和功能，Thl和Th2細(xì)胞的相互平衡與否直接影響機(jī)體的免疫功能[2]。

氟比洛芬酯注射液（凱紛）由脂微球和其所包裹的氟比洛芬酯組成，具有靶向性、快速起效以及藥效持久的特點(diǎn)[7]，本研究發(fā)現(xiàn)2組患者的血漿IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在手 術(shù) 結(jié) 束 時(shí)（T2）顯著升高，與開放靜脈前（T1）比較差異具有顯著性 （P＜0.05）；2 組患者的血漿 IL-2、IL-10 在手術(shù)結(jié)束時(shí)（T2）、術(shù)后 24h（T3）和術(shù)后 48h（T4）比較差異具有顯著性（P＜0.05），凱紛組明顯高于芬太尼；2組患者的血漿IL-6、IL-8在術(shù)后24h（T3）比較差異具有顯著性（P＜0.05），凱紛組明顯低于芬太尼，TNF-α在術(shù)后 24h（T3）和術(shù)后 48h（T4）時(shí)比較差異具有顯著性（P＜0.05），凱紛組明顯低于芬太尼組.說明術(shù)前靜脈輸注凱紛能抑制促炎因子IL-6等的生成，減輕對(duì)IL-2生成的抑制，促進(jìn)內(nèi)源性IL-10的釋放，提示氟比洛芬酯（凱紛）術(shù)前輸注能在一定程度上改善子宮切除術(shù)患者的免疫失衡。

2組患者的血漿IL-6、IL-8、TNF-α在手術(shù)結(jié)束時(shí)（T2）比較差異不具有顯著性（P＞0.05），該結(jié)果表明術(shù)前靜脈輸注凱紛沒有減輕手術(shù)創(chuàng)傷激活了損傷部位的炎癥細(xì)胞，使其釋放炎癥介質(zhì)的臨床效果。

本研究發(fā)現(xiàn)2組患者在術(shù)后12h和術(shù)后24h活動(dòng)時(shí)視覺模擬評(píng)分（VAS值）比較差異具有顯著性，凱紛組低于芬太尼（P＜0.05），張靜等[8]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前給予氟比洛芬酯注射液能更好控制消化道腫瘤切除術(shù)后的重度疼痛，并明顯減少嗎啡用量，此外還能明顯減少術(shù)后炎癥細(xì)胞因子IL-6生成，柴小青等[9]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜脈輸注氟比洛芬酯注射液對(duì)開胸手術(shù)患者通過抑制前列腺素2、TNF-α及IL-6的產(chǎn)生，減輕開胸手術(shù)患者中樞性敏化作用，產(chǎn)生了確切的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)，與本研究結(jié)果相符。作者認(rèn)為術(shù)前輸注凱紛可能與其抑制環(huán)氧化酶2的活性，在圍術(shù)期通過減輕前列腺素釋放，減少細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度而介導(dǎo)IL-6等炎性細(xì)胞因子的釋放，降低痛覺過敏狀態(tài)，加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，有效減輕術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，術(shù)前輸注氟比洛芬酯（凱紛）能緩解子宮切除術(shù)患者術(shù)后疼痛應(yīng)激反應(yīng)和改善機(jī)體的免疫功能。

[1]DjJan MC，Blanchet B，Pesee F，et a1.Comparison ofthe timeto extubation after use of remifentanil or s～enmnil in combination with propofol as anesthesia in adults undergoing nonemergeney[J].Clin Ther，2006，28（4）：560-568.

[2]金伯泉.醫(yī)學(xué)免疫學(xué) [M].第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008，60-65，105-107.

[3]酆鋒.消炎、鎮(zhèn)痛藥——氟比洛芬[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，1998，17（1）：35-36.

[4]鄭斯聚.阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥.見：段世明主編.麻醉藥理學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000.63.

[5]Rodrigues AJ，Evora PR，Bassetto S，et a1.Efficacy andsafety of apretinin use for reoperative valvular surgery[J].AnnTh orac Surg，2007，83：2060-2065.

[6]Chrysant SG.The pathophysiologic role of the brain reninangiotensin system in stroke protection：clinical implications[J].J Clin Hypertens（Greenwich），2007，9：454-459.

[7]歐礪瑕，李曉玲.氟比洛芬酯注射液的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國新藥雜志，2004，13（9）：851-852.

[8]張靜，崔蘇揚(yáng)，汪小海，等.氟比洛芬酯對(duì)消化道腫瘤手術(shù)后炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的影響 [J].臨床麻醉學(xué)雜志，2007，23：382-384.

[9]柴小青，方才，陳昆洲.術(shù)前輸注氟比洛芬酯對(duì)開胸手術(shù)患者圍術(shù)期血液β-內(nèi)啡肽、前列腺素E2和細(xì)胞因子水平的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2007，27：603-606.

Effect of intravenous injection of lipid microspheres flurbiprofen axetil before abdominal hysterectomyon analgesia and cytokine during perioperative period

CHEN An-ji，PAN Dao-bo，ZHOU Ai-guo，et al//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2010 Feb，24（1）：25-28

Objective：To evaluate the effect of intravenous injection of lipid microspheres flurbiprofen axetil（FA） before abdominal hysterectomy on expression of IL-6，IL-8 and TNF-α during perioperative period.Methods：Sixty selective hysterectomy patients were randomly divided into 2 groups with 30 cases each.FA group，intravenous injection of FA 1mg/kg 5 minutes before surgical incision.Fentanyl （F）group，intravenous injection fentanyl 1μg/kg 5 minutes before surgical incision.Two groups

patient self-controlled intravenous analgesia for 15min.Pain scales was assessed by visual analog scales（VAS）at 12，24，48h after surgery.Peripheral venous blood samples were respectively taken before anesthesia（T1），at the end of operation（T2），at 24th hour（T3）and 48th hour（T4） after operation，and detected the level of IL-2，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α in the plasma.Results：There was significantly VAS difference of activity at T2 and T3 between groups，F(xiàn)A group was significantly lower than F group （P＜0.05）.Levels of IL-2，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α in two groups increased the highest at T2，there was significantly difference between T1 and T2 （P＜0.05）.There was significant difference on levels of IL-2，IL-10 between the two groups at T2，T3 and T4 （P＜0.05），the level of FA group was significantly higher than F group.There was significant difference on levels of IL-6，IL-8 between the two groups at T3 （P＜0.05）.The level of TNF-α in FA group was significantly lower than that of F group at T3 and T4 （P＜0.05）.Conclusion：Intravenous inject FA before hysterectomy can relieve postoperative stress reaction and improve immunologic function.

flurbiprofen axetil；abdominal hysterectomy；analgesia immunologic function

R614

A

1001-0025（2010）01-0025-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2010.01.007

常德市科技局社會(huì)發(fā)展基金（編號(hào)2008sk02）1*本文通訊作者。

陳安基（1971-），男，主治醫(yī)師。

2009-07-16

2009-11-27