化學品水生毒性預測的專家系統

董玉瑛,趙盈麗,楊寶靈,傅雨菲,喬顯亮

(1.大連民族學院生命科學學院,遼寧大連 116605;2.大連理工大學工業生態與環境工程教育部重點實驗室,遼寧大連 116024)

化學品水生毒性預測的專家系統

董玉瑛1,趙盈麗1,楊寶靈1,傅雨菲1,喬顯亮2

(1.大連民族學院生命科學學院,遼寧大連 116605;2.大連理工大學工業生態與環境工程教育部重點實驗室,遼寧大連 116024)

化學品水生毒性預測的專家系統涵蓋該領域廣泛的科學數據,具有擬專家的推理能力,成為化合物毒性確定和環境風險早期預警的重要工具。綜述了化學品水生毒性預測專家系統涉及的化學描述符、定量構效關系(QSAR)模型特性表征以及急慢性毒性預測方面的應用。針對現有的毒性預測專家系統存在的漏洞,提出進一步拓展其應用范圍和實施準確預測的要求。以期建立預測化學品水生毒性的通用、新型專家系統。

專家系統;化學描述符;QSAR;模型表征;應用

化學品水生毒性預測的專家系統包含該領域的大量知識和擬專家的推理能力,能夠在特定的領域內模仿人類專家思維來求解復雜問題,成為解決化合物毒性確定以及風險早期預警等實際問題的平臺[1]。已有的專家系統,如 ECOSAR、TOPKAT、MCASE、OASIS、OECD(Q)SAR應用工具箱、Terra QSAR-FH MASTER、ChemProp、Propert-Est等,它們結合QSAR模型可用于預測水生生物的毒理學終點指標[2-4]。本文對現有的毒性預測專家系統進行歸類,分析其存在的漏洞,提出進一步拓展其應用范圍和實施準確預測的要求,建立化學品水生毒性預測的新型專家系統勢在必行。

1 化學描述符概述

化學描述符有物理化學基礎,對表達生物化學的機制、了解造成毒性作用的原因,尤其對水生毒性事件等方面,意義重大。為了預測結構多樣性的藥物分子的致癌活性,Klopman等將表征分子組成、電荷相關、拓撲、幾何結構及物理化學性質特征的 1 559個描述符應用于MODEL軟件中,其中含 20個組成描述符、2個物理化學描述符、21個電荷描述符、482個拓撲描述符和 1 034個幾何描述符。近年來從拓撲和幾何描述符拓展的新描述符較多,如拓撲描述符中的BCUT、自相關描述符,幾何描述符中的 RDF、MS-WH IM、3DMoRSE、GETAWAY等描述符[3]。QSAR的研究基礎是分子和分子碎片描述符,包括理化參數、幾何參數、電子參數和拓撲指數。近年來,通過考慮分子的三維特征及其中原子的物理化學性質的方法,對傳統描述符進行擴展,已發展成為一種趨勢[5]。表1列出了應用于不同專家系統的化學描述符。

表1 專家系統中常見化學描述符概述

2 專家系統表征

表 2歸納列出一些現有的專家系統,概述了其建立方法、選擇受試生物種類、相關參數輸入和輸出格式等內容。TOPKAT中的QSAR模型引入電子拓撲碎片,可成批的評價來自二維平面分子結構化學品的毒性。MCASE(Multiple ComputerAutomated Structure Evaluation)基于碎片方法,發展不同種類化合物的QSAR模型。其重點在于認定和評價對化合物性質或活性有貢獻的結構碎片,應用的描述符包括所發現功能碎片的遷移與分配性質以及機理相關的量化參數。ASTER(風險評價工具)由美國環保局 (U.S.EPA)研發,它綜合了 AQU IRE毒理效應數據庫和QSAR系統,主要用于協助管理者執行生態風險評估。ChemProp是德國UFZ環境研究中心開發的化學特性測定軟件系統。HazardExpert配合適當的QSAR模型,可以模擬分子在生物體內的生物利用度和生物蓄積毒性,因此能夠比較全面地評估目標化合物在生物體內的毒性作用[15]。DEMETRA(Development of EnvironmentalModules for Evaluation of Toxicity of pesticide Residues in Agriculture)應用優化算法,估算同族物的混合作用模型,常作為預測殺蟲劑和相關分子毒性的有效工具,亦被用來評價 QSAR模型的預測能力,即通過描述模型特征和優越性、識別離群值,同時與其他經典統計方法一起支撐 QSAR模型評價[16]。

表 2 現有的毒性預測專家系統概述

3 專家系統的應用

Salvito等人[16-17]應用 ECOSAR預測芳香類物質對魚類的LC50值,衍生出基于 log Kow的綜合模型,并通過QSAR估算和評價因子(AF)計算預測無效應濃度(PNEC)。采用這一方法,若通過一般QSAR模型預測,其應用預測終點可接受評價因子為 106。當計算 PNEC與環境預測濃度(PEC)之比(PEC/PNEC)>1時,則可由 ECOSAR導出評價結果。該方法已應用于 2 141種物質的環境風險評價。Sanderson等人[18]通過 ECOSAR進行了環境中存在的藥物對魚、水蚤和藻類的急性毒性的概率風險評價。由于缺乏生物毒理學數據,研究者只能通過QSAR獲得環境中缺失化合物的毒理學特性。但是,人們意識到大多數的藥物具有特定效應,ECOSAR中的模型不能普遍適用于所有醫藥品。于是研究者們進一步將概率研究應用拓展到 2 986種不同藥物中,通過 ECOSAR,依據有害性將藥物分為 51類。Moore等人[16]將沒有被列入QSAR模型訓練集中的 130種物質對黑頭呆魚 96-h LC50的預測數據與AQU IRE數據庫中相關的實測毒性數據進行了比較。選擇低分子量的中性有機化合物作測試集,結果表明,大多屬于非極性麻醉作用模式。TOPKAT對在最佳預測范圍內的物質,顯示其具有極好的模型性能,但測試集中只有 37%的有害物質是落在這一最佳預測空間范圍內。該研究涉及到的其他方法還包括 ECOSAR、計算神經網路(CNN)、ASTER和 OASIS[19]。Roode等人[20]建立了 4種QSARs模型,將其作為黑匣子,用來預測170種應用廣泛的化學品的毒性。其中有 122種化合物的預測值與實測值相吻合,由此也表明了QSARs對 28%的化合物來說是不適用的。

專家們為了研究 ECOSAR、TOPKAT以及非極性和極性麻醉產生的QSARs,分別針對 120,39, 24,11種化合物進行了預測。表明實測值與由TOPKAT和針對極性麻醉的QSAR獲得的預測效應濃度之間具有顯著的相關性,但是與由 ECOSAR和針對非極性麻醉的QSAR獲得的預測值相關性較差。當允許對魚的預測效應濃度偏離實驗值5個因子時,使用 ECOSAR、TOPKAT和針對非極性和極性麻醉的QSARs預測結果的正確率分別為77%,54%,68%和91%。但是,針對具體化合物類別則無法指定和選擇某一適用的QSAR模型。目前可獲得的 QSARs尚不能作為黑匣子使用[20]。

美國國家質量監督檢驗檢疫總局進出口化學品安全研究中心以及歐洲化學品管理署(ECHA)采用經科學驗證的先進的 ECOSAR方法對正式公布的 15種高關注化學物質(SVHC)的生態環境毒理風險進行了預測[21]。結果顯示,ECOSAR模型對 SVHC預測魚、水藻、綠藻的 LC50,EC50值均有較高的可靠性。ECOSAR預測模型作為一種重要的非試驗科學技術手段,在一定程度上能夠提供與試驗結果接近的化學物質生態環境毒理風險評價結果,因此能夠在一定程度上滿足化學品管理的需要。使用DEMETRA模型建立外部預測,有利于對特定殺蟲劑的開發。將其預測結果與ECOSAR和 TOPKAT作為基準進行比較,其統計預測良好,且異常值最大誤差低于其他兩種模型。雖然DEMETRA對假陰性有數量限制,而且限定規則的使用,但應用中也表明了其不確定性是可以接受的。

此外,現行的預測模型軟件還在不斷地更新,如OECD-高產量化學品 (HPV)通過 OECD QSAR工具箱β版本由 HPV清單中提取了虹鱒LC50-96h數據;DEMETRA用于預測化合物對虹鱒魚的毒性 ;TOPKAT v6.1用于預測對黑頭呆魚的毒性;ECOSAR v0.99h用于預測對魚的毒性; TOXTREE v1.51用于實施 Verhaar分類;DRAGON v5.5用于預測化合物的 logP值。

確保可靠預測的一個重要特性就是分析QSAR模型的應用域。這就需要對每個模型的應用確定合適的域概念。如 ECOSAR沒有特定的域定義,但它對化合物的化學分類基礎已清晰的表達了特定的方程;在最佳預測范圍內,認為 TOPKAT是可靠的并且所有的碎片都能被建立模型的數據集所覆蓋;在DEMETRA中識別一些化合物的分類具有不確定性。另外,OASIS方法在計算機模擬化學品的代謝活化的研究中起著重要作用。它主要是用來預測由在一個模擬平臺上的代謝活化產生的化學品的毒物代謝動力學和毒性作用動力學,鑒于能夠預測化學品的代謝毒性,OASIS方法可用于分析化學品的優先次序[22]。

4 專家系統前景展望

目前,現有化學品水生毒性預測的專家系統仍存在著一些漏洞,而隨著科學技術的發展,專家系統將會日趨完善。未來專家系統發展應該倍受矚目的地方在于:發展對毒性作用機制的推論系統;專家系統具有處理化合物分類等常識的能力;具有學習的能力;具有針對體內外實驗值、生理生化影響值、計算機模擬值不同層次的解釋能力;具有輕易獲取與更新知識的能力。進而使得專家系統能經由感應器直接由外界接受資料,也可由系統外的知識庫獲得資料;在推理機中除推理外,尚能擬定規劃、仿真問題狀況等。為提高專家系統的求解能力、適應性和推理的準確性,近年來綜合多種因素的推理,適應變化環境動態選擇恰當的基本推理函數,集成多種知識表示方法和多種推理方法等研究已成為專家系統的發展方向。

預測化學品水生毒性專家系統應用的發展趨勢更加引人注目。不但用于預測化學品的急、慢性毒性,還可發展用于預測化學品對皮膚的過敏程度;不但用于普通工業化學品體系,也適用于醫藥品和個人護理品體系。

[1]ROODE D,HOEKZE MA C,VRIES-BUITENWEG S,et al.QS ARs in ecotoxicological risk assess ment[J].Regulatory Toxicology and Phar macology,2006,45:24-35.

[2]REUSCHENBACH P,S ILVAN IM,DAMMANN M,et al.ECOSAR model performance with a large test set of industrial chemicals[J].Chemosphere,2008,71:1986 -1995.

[3]KLOPMAN G,CHAKRAVARTI S,ZHU Hao,et al. ESP:A method to predict toxicity and pharmacological properties of chemicals using multiple MCASE databases [J].Journal of Chemical Information and Computer Sciences,2004,44:704-715.

[4]CHEN Jingwen,L I Xuehua,YU Haiying,et al.Progress and perspectives of quantitative structure-activity relationships used for ecological risk assess ment of toxicorganic compounds[J].Science in China(Series B), 2008,51:593-606.

[5]D ING Junjie,D ING Xiaoqin,ZHAO Lifeng,et al.The polypeptide QSAR and computer-aided molecular design[J].Progress in Chemistry,2005,17:130-136.

[6]GHOSH P,VRACKO M,CHATTOPADHYAY A K,et al.On application of constitutional descriptors formerging of quinoxaline data sets using linear statistical methods [J].Chem BiolDrugDes,2008,72(2):155-162.

[7]MAYKEL P G,AL IUSKA M H,et al.QSAR with constitutional descriptors for the herbicidal properties of fluorovinyloxyacetamides[J]. Internet Electronic Journal of MolecularDesign,2004,3(4):200-208.

[8]S IVAKUMAR PM,BABU S K G,DOBLEM. Impactof topological and electronic descriptors in the QSAR of pyrazine containing thiazolines and thiazolidinones as antitubercular and antibacterial agents[J].Chemical Biology and DrugDesign,2008,71:447-463.

[9]DONG Yuying,D ING Guanghui,CAO Ying,et al,Deter mination and estimation of partitioning properties for substituted phosphates and thiophosphates[J].EnvironmentalMonitoring and Assessment,2009,152:443-450.

[10]MANUEL U C,JORGE J C,ANA GM.New quantum mechanics-based three-dimensional molecular descriptors for use in qssr approaches:application to asymmetric catalysis[J].Journalof Chemical Information and Modeling,2007,47:2228-2234.

[11]KARAM I-VARNAMKHASTI A,EGHTESAD IARAGH I P,NEGARESTAN H,et al.The role of three dimensional geometric descriptors of selected PAHs on inducing mortality in juvenile angel fish[J].J.Boil. Sci.,2008,8:314-320.

[12]WANGL,L IU X H,WU D,et al.Modelling the depuration rates of polychlorinated biphenyls in oncorhynchus mykiss with quantum chemical descriptors[J]. SAR and QSAR in environmental research,2009,20: 91-101.

[13]PAUL INO M,ALVAREDA E M,DEN IS P A,et al. Studies of trypanocidal(inhibitory)powerof naphthoquinones:evaluation of quantum chemical molecular descriptors for structure-activity relationships[J].European Journal ofMedicinal Chemistry,2008,43:2238-2246.

[14]GU IN L,ZH ID,XUE Q T,et al.Estimation ofwater solubility of polycyclic aromatic hydrocarbons using quantum chemical descriptors and partial least squares [J].QSAR&combinatorial science,2008,27:618-626.

[15]NETZEVA T,PAVAN M,WORTH A.Review of data sources,QSARs and integrated testing strategies for aquatic toxicity[R].EUR 22943 EN,2007.

[16]PORCELL C,RONCAGL ION IA,CHANA A,et al.A comparison of DEMETRA individual QSARs with an index for evaluation of uncertainty[J]. Chemosphere, 2008,71:1845-1852.

[17]SALV ITO D T,SENNA R J,FEDERLE T W.A framework for prioritising fragrance materials for aquatic risk assessment[J]. Environmental Toxicology and Chemistry,2002,21:1301-1308.

[18]SANDERSON H,JOHNSON D J,W ILSON C J,et al. Probabilistic hazard assess ment of environmentally occurring pharmaceuticals toxicity to fish,daphnids and algae by ECOSAR screening[J].Toxicology Letters,2003, 144:383-395.

[19]SANDERSON H,JOHNSON D J,REITS MA T,et al. Ranking and prioritization of environmental risks of pharmaceuticals in surface waters[J].Regulatory Toxicology and Phar macology,2004,39:158-183.

[20]DE ROODE D,HOEKZEMA C,DE VR IES-BUITENWEG S,et al.QSARs in ecotoxicological risk assessment[J].Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2006,45:24-35.

[21]PORCELL IC,BOR IAN I E,RONCAGL ION IA.Regulatory perspectives in the use and validation of qsar.a case study:demetra model for daphnia toxicity[J].Environmental Science&Technology,2008,42:491-496.

[22]MEKENYAN O,D IM ITROV S,D IM ITROVA N,et al. Metabolic activation of chemicals:in-silico simulation [J].SAR and QSAR in environmental research,2006, 17:107-120.

(責任編輯 鄒永紅)

Expert System s for Predicting Aquatic Toxicity of Chem icals
DONG Yu-ying1,ZHAO Y ing-li1,YANG Bao-ling1,

FU Yu-fei1,QI AO X ian-liang2
(1.School of life cience,Dalian NationalitiesUniversity,Dalian Liaoning 116605,China; 2.KeyLaboratory of Industrial Ecology and Environmental Engineering of theMinistry
of Education,Dalian University of Technology,Dalian Liaoning 116024,China)

Expert systems for predicting the aquatic toxicity of chemicals cover a wide range of scientific data in this field.W ith a reasoning ability like that of experts,they serve as an important tool for deter mining the toxicity of chemicals and giving early warnings for environmental risks.This paper summarizes applications of such expert systems in chemical descriptors,characterization of quantitative structure-activity relationship(QSAR)models and prediction of acute and chronic toxicities.Against problems with existing expert systems,it proposes requirements of further expanding the scope of their applications and implementing accurate toxicity prediction in order to create new universal expert systems forpredicting the aquatic toxicity of chemicals.

expert system;chemical descriptor;QSAR;model characterization;application

book=9,ebook=214

X503.2

A

1009-315X(2010)05-0417-05

2010-04-20

遼寧“百千萬人才工程”培養資助項目 (2008921025);中央高校基本科研業務費專項基金(DC10030112)。

董玉瑛 (1968-),女,遼寧錦州人,副教授,博士,主要從事有機污染化學研究。