神經節苷脂聯合巴曲酶治療急性腦梗死的臨床研究

臧召霞 劉志強 魏廣寬 魏亞芬 徐琳

近年來，腦梗死的發病率越來越高，其病死率及致殘率很高，給社會及家庭帶來極大的負擔。腦梗死急性期的有效治療一直被人們所關注。巴曲酶是一種蛇毒制劑，可通過降解血漿纖維蛋白原抑制血栓形成，對急性腦梗死和急性進展性腦梗死具有一定的療效［1］。神經節苷脂是一類唾液酸的鞘糖脂，而單唾液酸神經節苷脂GM1是最重要的一種神經節苷脂，在中樞神經系統中含量豐富，尤其以大腦灰質中含量較高，能促進神經細胞分化、神經突生長和突觸形成，參與了神經可塑性的調控和腦損傷后的神經功能恢復，對中樞和周圍神經系統具有神經營養和神經保護作用［2］。筆者應用單唾液酸神經節苷脂GM1與巴曲酶聯合治療急性腦梗死取得比較滿意療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2006年8月至2009年12月在本院住院的120例急性腦梗死患者，其中男68例，女52例，年齡35～75歲。均為首次發病或過去患病后未留下神經功能缺損患者，且發病時間在72 h以內，均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議制定的診斷標準［3］，經頭CT或MRI證實為新發病灶。排除標準:①年齡＞75歲者;②心源性腦栓塞者;③近期有嚴重外傷、大手術者;④有明顯意識障礙者;⑤有出血性疾病及出血傾向者;⑥已應用抗凝或抗血小板藥物者;⑦合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全者。

1.2 分組 按順序隨機法分為3組:巴曲酶組40例，男21例，女19例;神經節苷脂組(GM1組)40例，男24例，女16例;聯合組40例，男23例，女17例。3組性別、年齡、發病時間、病情輕重、伴發病、神經功能缺損程度評分(NFDS)等其他條件差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.3 治療方法 3組根據基礎疾病酌情給予調整降壓、調控血糖、調整血脂、脫水等治療，其他治療常規治療相同。在此基礎上，巴曲酶組應用巴曲酶注射液(商品名東菱迪芙，北京托畢西藥業有限公司)，首量10 BU，以后隔日5 BU，2次，加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中，靜脈滴注1 h以上。GM1組給予單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉鹽注射液(商品名施捷因，阿根廷TRB Pharma)100 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中，靜脈滴注，1次/d，共14 d。聯合組將GM1與巴曲酶聯合應用。GM1組常規予以口服阿司匹林(商品名拜阿司匹林，拜耳醫藥公司生產)100 mg，1次/d。巴曲酶治療程結束后，巴曲酶組及聯合組均口服拜阿斯匹林片。所有患者進行常規檢查如血常規、血糖、血脂、肝腎功能及凝血功能、心電圖等。

1.4 觀察指標 臨床療效評估采用神經功能缺損程度評分，實驗室評估采用血漿纖維蛋白原化驗，并觀察治療過程中的不良反應。

1.5 療效判定 近期臨床療效評估根據1995年全國第四次腦血管病學術會議制定的NFDS標準［4］，在治療前和治療后14 d各記錄1次。臨床治療轉歸分5個等級:基本治愈:病殘程度0級，NFDS減少91% ～100%;顯著進步:病殘程度1～3級，神經功能缺損評分減少46% ～90%;進步:神經功能缺損評分減少18% ～45%;無變化:NFDS減少或增加＜18%;惡化:NFDS增加＞18%。在統計結果中將基本治愈、顯著進步合并計算為顯效;將基本治愈、顯著進步、進步合并計算為總有效;無變化及惡化均視為無效。

2 結果

2.1 3組臨床療效比較 見表1。聯合組的顯效率與總有效率高于巴曲酶組(P＜0.05)，明顯優于GM1組(P＜0.01)。

表1 3組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 3組治療前后NFDS比較 見表1。3組治療后NFDS較治療前均有改善(P＜0.05或P＜0.01);巴曲酶組與GM1組治療后比較差異無統計學意義(P＞0.05)，聯合組治療后NFDS改善優于巴曲酶組與GM1組(P＜0.05)見表2。

表2 3組神經功能缺損評分比較(分，±s)

表2 3組神經功能缺損評分比較(分，±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01;與巴曲酶組及GM1組治療后比較，△P＜0.05

組別 病例數 治療前 治療后巴曲酶組 40 22.20±8.97 15.25±7.65*神經節苷脂組 40 22.17±8.87 17.12±5.98*聯合組 40 22.15±8.84 10.01±4.19#△

2.3 3組治療前后纖維蛋白原(Fb)的變化 見表3。巴曲酶組與聯合組Fb含量均明顯降低，與治療前比較有統計學意義(P＜0.01);聯合組較單用 GM1組Fb降低明顯(P＜0.05)。

表3 3組治療前后纖維蛋白原(Fb)的變化(g/L)(±s)

表3 3組治療前后纖維蛋白原(Fb)的變化(g/L)(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.01;與GM1組治療后比較，#P＜0.05

組別 病例數 治療前 治療后巴曲酶組 40 3.80±0.82 2.06±0.68*#神經節苷脂組 40 3.89±0.68 3.31±0.63聯合組 40 3.84±0.72 1.88±0.82*#

2.4 不良反應 各組治療過程中均未見并發出血性腦梗死及其他臟器出血等不良反應。

3 討論

急性缺血性腦損傷后，在梗死周邊部的半暗帶區神經細胞凋亡是造成神經功能缺損的重要原因。因此，盡早恢復缺血半暗帶區血流灌注及保護這些神經元是急性腦梗死治療成功的關鍵之一。巴曲酶能直接降解血液中的Fb，直接刺激血管內皮細胞釋放t-PA，抑制血漿纖維蛋白酶溶酶原激活劑抑制因子，增強纖溶酶的活性，達到溶栓作用，從而促進血流的再通［5］。急性腦梗死血管再通后可導致缺血再灌注損傷的缺血級聯反應，包括大量氧自由基的過渡形成及“瀑布式”自由基連鎖反應等，從而導致脂質、蛋白質和核酸過氧化及細胞膜的損傷，這是造成缺血半暗帶區域神經細胞遲發性死亡的重要原因［6］。腦缺血后GM1的表達明顯上調［7］，有利于啟動內源性的神經保護機制。中樞神經系統受損后，外源性GM1可通過血腦屏障，嵌入細胞膜，模擬內源性神經節苷脂的某些生物學功能。GM1能在各種實驗模型，如生長因子剝奪、低鉀、乙醇以及谷氨酸暴露中起抗凋亡作用［2］。腦缺血過程中釋放的谷氨酸能通過凋亡通路引起繼發性神經損傷，GM1能有效阻斷谷氨酸興奮毒性，對抗自由基的神經毒性作用，作用于一系列凋亡相關性細胞內和細胞外事件，促進受損的神經纖維或組織的再生及修復，減輕缺氧、缺血后腦損傷［8］。

本研究表明:GM1與巴曲酶聯合應用，NFDS改善明顯優于巴曲酶組和GM1組(P＜0.05);聯合組的顯效率及總有效率顯著高于巴曲酶組(P＜0.05)和GM1組(P＜0.01);與治療前相比，聯合組與巴曲酶組用藥后血漿Fb下降水平顯著高于GM1組(P＜0.05)。三組在治療中均未見明顯的不良反應。以上結果提示GM1聯合巴曲酶治療急性腦梗死是安全有效的方法。

筆者認為，巴曲酶能降低Fb，刺激血管內皮細胞釋放t-PA，增強纖溶酶的活性，促進血流再通;而GM1可抑制體內自由基氧化的水平，清除氧自由基，對抗興奮性氨基酸的神經毒性作用，抗細胞凋亡，從而減輕血管再通后的缺血再灌注損傷，還能活化各種神經營養因子受體，挽救去除營養物質的神經細胞，促進神經元修復及功能恢復，二者從不同角度聯合治療治療急性腦梗死，是安全有效的方法，對超過溶栓治療窗的患者不失為是一種值得嘗試的方法。

［1］Guo Y，Zuo YF，Wang QZ，et al．Meta-analysis of defibrase in treatment of acute cerebral infarction．Chin Med J(Engl)，2006 ，119(8):662-668．

［2］Mocchetti I．Exogenous gangliosides，neuronal plasticity and repair，and the neurotrophins．Cell Mol Life Sci，2005 ，62(19-20):2283-2294．

［3］中華神經科學會，中華神經外科學會。各類腦血管疾病診斷要點．中華神經科雜志，1996，29(6):379-380．

［4］全國第四屆腦血管病學術會議．腦血管疾病分類、診斷要點、腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準．中華神經科雜志，1996，29(6):379-391．

［5］Izumi Y，Tsuda Y，Ichihara SI，et al．Effects of defibrination on hemorheology cerebral blood velocity and CO2reactivity during hypocapnia subjects．Stroke，1996，27(8):1328-1332．

［6］Edaravon Acute Infarction Study Group．Effect of a novel free radical scavenger，Edaravone(MCI-186)，on acute brain infarction．Randomized，placebo-controlled，double-blind study at multicnters．Cerebrovascular Diseases，2003，15(3):222-229．

［7］Kwak DH，Kim SM，Lee DH，et al．Differential expression patterns of gangliosides in the ischemic cerebral cortex produced by middle cerebral artery occlusion．Mol Cells，2005，20(3):354-360．

［8］丁素菊，汪忻，孫曉江，等．單唾液酸四己糖神經節苷脂(GM1)治療急性腦梗死的多中心臨床療效觀察．中國臨床神經科學，2005，13(3):292-293．