“一鍋煮”選擇性合成3′-O-(4-甲氧苯甲酰基)蔗糖及其類似物*

鄭保輝, 方志杰, 程 杰, 姜宇華

(南京理工大學 化工學院,江蘇 南京 210094)

研究[1～5]發現中草藥遠志的藥效成分含有大量的蔗糖和寡糖酯。其中3′-O-(4-甲氧苯甲酰基)蔗糖(3a)是最近從遠志的根部提取出的一種蔗糖酯，具有良好的抗抑郁活性[5]。

通過研究這些天然蔗糖酯的分子結構，發現其3′-OH常被芳香酰基取代。Navia等[6]發現蔗糖進行苯甲酰化時，二氯化鈷和二氯化錳較其它金屬鹽表現出更高的3′-OH區域選擇。

本文以綠色試劑三光氣催化芳香羧酸合成芳香酸酐(1a～1c)。二氯化鈷催化經氫化鈉活化的蔗糖(2)與1反應，選擇性地在2的3′-OH上引入芳香酰基，通過“一鍋煮”合成了3a及其類似物3′-O-(3-甲基苯甲酰基)蔗糖(3b)和3′-O-(4-氯苯甲酰基)蔗糖(3c, Scheme 1)，收率54%～59%,其結構經1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

3a為首次化學合成的與相應天然產物結構相同的化合物，3b和3c未見文獻報導。

23a～3c

CompabcR4-OMe3-Me4-Cl

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

德國Bruker DRX-300型核磁共振儀(D2O為溶劑，TMS為內標);美國Finnigan TSQ Quantum-LC/MS/MS型質譜儀。

氫化鈉，95%；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 1的合成(以1a為例)

在圓底燒瓶中加入對甲氧基苯甲酸(4 mmol)的無水乙酸乙酯(60 mL)溶液,無水三乙胺0.55 mL(4 mmol),冰浴冷卻,攪拌下于0 ℃一次性加入三光氣0.19 g(0.65 mmol)(立即生成不溶的Et3N·HCl 沉淀),反應20 min;于室溫反應30 min。過濾，濾餅用無水乙酸乙酯(20 mL)洗滌，合并濾液和洗液，蒸除溶劑，真空干燥得4-甲氧苯甲酸酐(1a,不經純化直接進入下步反應)。

用類似方法制得3-甲基苯甲酸酐(1b)和4-氯苯甲酸酐(1c)。

(2)3的合成(以3a為例)

氮氣保護,在三口燒瓶中加入2 0.68 g(2 mmol)和無水DMF 20 mL,于60 ℃攪拌使其完全溶解，于0 ℃分批加入NaH 0.10 g(4 mmol)(1 min內),反應15 min;于室溫反應45 min。一次性加入CoCl20.13 g(1 mmol),反應30 min。加入1a粗品(2 mmol),于室溫反應12 h。減壓蒸除DMF,殘余物經柱色譜層析[V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) = 20 ∶1～5 ∶1]分離得無色糖漿3a。

用類似方法合成無色糖漿3b和3c。

3a: 產率59%;1H NMRδ: 3.32～4.07(m, 14H, 糖-H, OCH3), 4.45(t,J=7.5 Hz, 1H, 4′-H), 5.37(s, 1H, 1-H), 5.52(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.02(d,J=8.9 Hz, 2H, 3″,5″-H), 7.99(d,J=8.9 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 58.3(OCH3); 62.7(C6), 64.6(C6′), 65.4(C1′), 71.7(C4), 73.6(C2), 75.1(C4′), 75.5(C3,5), 80.7(C3′), 85.0(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 116.9(C3″,5″), 123.7(C1″), 134.7(C2″,6″), 166.5(C4″), 169.9(C7″); MS-ESIm/z: 499.07{[M+Na]+}。

3b: 產率54%;1H NMRδ: 2.39(s, 3H, CH3), 3.34～4.10(m, 11H, 糖-H), 4.51(t,J=7.6 Hz, 1H, 4′-H), 5.42(s, 1H, 1-H), 5.59(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.44(t,J=7.5 Hz, 1H, 5″-H), 7.52(d,J=7.5 Hz, 1H, 4″-H) 7.86(d,J=7.7 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 23.1(CH3), 62.8(C6), 64.6(C6′), 65.6(C1′), 71.7(C4), 73.7(C2), 75.2(C4′), 75.6(C3,5), 81.0(C3′), 85.1(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 129.5(C6″), 131.3(C5″), 131.6(C1″), 132.8(C2″), 137.6(C4″), 142.0(C3″), 170.4(C7″); MS-ESIm/z: 483.07{[M+Na]+}。

3c: 產率58%;1H NMRδ: 3.37～4.13(m, 11H, 糖-H), 4.54(t,J=7.7 Hz, 1H, 4′-H), 5.45(s, 1H, 1-H), 5.63(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.61(d,J=8.6 Hz, 2H, 3″,5″-H), 8.08(d,J=8.6 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 62.8(C6), 64.6(C6′), 65.5(C1′), 71.8(C4), 73.6(C2), 75.2(C4′), 75.6(C3,5), 81.2(C3′), 85.1(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 130.0(C1″), 131.8(C3″,5″), 133.9(C2″,6″), 142.7(C4″), 169.4(C7″); MS-ESIm/z: 503.00{[M+Na]+}。

2 結果與討論

由于遠志中3a的豐度較低，提取分離工藝繁瑣、產率低。Cheng等[5]依次經過連續萃取、大孔樹脂、硅膠柱和制備HPLC從1 Kg P.tenuifolia根部中僅獲得3a3.8 mg。而按照傳統的保護-脫保護方法[7,8]制備蔗糖-3′-酯需要昂貴的試劑和較長的反應步驟。采用“一鍋煮”區域選擇性合成路線，簡便地制得了3a～3c。與直接從遠志中分離提取或經典的保護-脫保護化學合成方法比較，本路線都具有明顯的優勢。合成的3為遠志的藥理、毒理學研究及開發新型抗抑郁藥物等提供了先導化合物。

Navia等[6]雖然發現二氯化鈷和二氯化錳能在蔗糖苯甲酰化反應時，產物以蔗糖-3′-酯為主，但其作用機理尚不清楚。我們用1H NMR跟蹤反應進程發現：在向反應混合物加入二氯化鈷后，3′-H質子峰由4.2 移向低場4.8。3′-H質子化學環境的改變表明3′-OH的氧原子與鈷離子存在一定程度的螯合作用。鈷離子的吸電子作用能使3′-OH與親電試劑反應時羥基質子更容易離去，這可能是在二氯化鈷參與下3′-OH表現出較高區域選擇性的主要原因。

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