α-葡萄糖苷酶抑制劑Radicamine B的合成*

劉春艷， 孟愛國， 詹 歡

(1. 華北煤炭醫學院 a. 藥學系; b. 附屬醫院，河北 唐山 063000)

天然產物Radicamines A和Radicamines B是有效的α-葡萄糖苷酶抑制劑。根據各種光譜數據推斷其為全反式取代的吡咯烷結構，絕對構型為(2S,3S,4S,5S)[1]。文獻[2～4]報道了采用不同的全合成方法糾正Radicamines A和Radicamines B的構型，確定其為(2R,3R,4R,5R)。Tsou E L等[5]率先報道了Radicamines A和Radicamines B的合成及其對三種糖苷酶的活性研究。

本文在本課題組已完成的Radicamine B對映體合成[2]的基礎上，設計了Scheme 1路線合成Radicamine B。首先選擇D-阿拉伯糖(D-Arabinose)為手性源，在酸性環境下甲醇解形成甲苷，用芐基保護羥基后甲苷水解形成化合物1[6,7]。1的半縮醛與鹽酸羥胺反應引入氮源[8]，再選擇叔丁基二甲基氯硅烷保護氮上的羥基，得到的(2R，3R，4R)-2，3，5-三-O-芐氧基-4-羥基-O-叔丁基二甲基硅基-戊醛肟(3)。3經過SN2親核取代反應形成(2R，3S，4S)-2，3，5-三-O-芐氧基-4-碘-O-叔丁基二甲基硅基-戊醛肟(4)，使C4的構型發生了翻轉。然后進行分子內環合反應，使C4的構型再次翻轉，合成重要中間體環狀硝酮(2R，3R，4R)-3，4-二-O-芐氧基-2-(芐氧甲基)-3，4-二氫-2H-吡咯-1-醇(5)[9]。5與格氏試劑[2]進行高立體選擇性的加成反應形成(2R，3R，4R，5R)-3，4-二-O-芐氧基-2-[4-(芐氧基)苯基)]-5-吡咯-1-醇(6)； 6經催化氫化[10]合成了Radicamine B。中間體3和4為新化合物，其結構經1H NMR， MS和元素分析表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Reichert Thermovar型熔點儀(溫度未校正)；Bruker AV400 MHz或Bruker AV300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Carlo Erba 1106型元素分析儀；Agilent 1100型質譜儀。

1[6，7]和2[8]和4-芐氧基-溴苯格氏試劑[2]按文獻方法合成，其余所用試劑均為化學純；所有反應均在氮氣保護下進行，所有溶劑用前均經無水處理。

1．2 合成

(1)3的合成

將22.2 g(5.05 mmol)溶于吡啶(50 mL)中，攪拌下于0 ℃加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)0.77 g(5.05 mmol)，升至室溫，反應過夜(TLC監測)。蒸干溶劑，加水50 mL和乙酸乙酯50 mL，分液；水層用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶4]分離得無色油狀狀液體3(E-3/Z-3=4/1)，收率93%；1H NMRδ: 7.58(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.46～7.23(m, 15H), 4.81(dd,J=8.6 Hz, 10.3 Hz, 1H), 4.63～4.39(m, 6H), 4.31～4.25(m, 1H), 4.02～3.94(m, 1H), 3.85(m, 0.2H), 3.79(m, 0.8H), 3.44(m, 2H), 2.88(d,J=4.7 Hz, 0.2H), 2.57(d,J=6.4 Hz， 0.8H), 1.08(s, 7.2H), 1.04(s, 1.8H), 0.26(d,J=4.2 Hz， 6H); MS-EIm/z: 572[M++Na]; Anal.calcd for C32H43NO5Si: C 69.91, H 7.88, N 2.55; found C 69.37, H 7.96, N 2.73。

(2)4的合成

氮氣保護下將31.67 g(3.04 mmol)溶于甲苯中，攪拌下依次加入三苯基磷(PPh3)2.4 g(9.13 mmol)，咪唑0.62 g(9.13 mmol)和碘1.54 g(6.08 mmol)，回流反應2 h(TLC監測)。冷卻至室溫，蒸干溶劑，加乙酸乙酯50 mL和水50 mL，分液;水層用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥。濃縮，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶12)分離得無色油狀液體4(E-4/Z-4=9/1)，收率65%；1H NMR(E-4)δ: 7.63(d,J=8.0 Hz， 1H), 7.41～7.28(m, 15H, ArH), 4.88～4.46(m, 6H), 4.32(dd,J=5.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.81(dd,J=3.1 Hz, 5.8 Hz, 1H), 3.43(m, 2H), 1.12(s, 9H), 0.36(s， 6H);Z-4: 7.42～7.31(m, 15 H, ArH), 7.26(d,J=5.7 Hz， 1H), 5.13(dd,J=5.2 Hz, 8.1 Hz, 1H), 4.76～4.39(m, 6H), 4.08(m, 1H), 3.76(dd,J=2.6 Hz, 5.58 Hz, 1H), 3.40(m, 2H), 1.06(s, 9H), 0.29(s, 6H); MS-EIm/z: 682[M++Na]; Anal.calcd for C32H42NO4ISi: C 58.26, H 6.42, N 2.12; found C 58.37, H 6.38, N 2.23。

(3)5的合成

(4) Radicamine B的合成

2 結果與討論

3和4尚未見文獻報道，為新化合物。其中3是在硅膠柱上不可分離的E/Z異構體。1H NMR數據顯示其化學位移3.85與3.79， 2.88與2.57， 1.08與1.04所含氫數量的比值均為4 ∶1，且E-型為優勢構型，故E-3/Z-3=4/1。4是在硅膠柱上能夠分離的E/Z異構體，其1H NMR數據顯示化學位移7.63處為雙峰，且耦合常數為8.0應為E-型的H-1，而化學位移7.26處為雙峰，且耦合常數為5.7應為Z-型的H-1，兩者的數量比為9 ∶1。

在3的合成中，n(TBDMSCl) ∶n(2)=1 ∶1。若TBDMSCl過量，則進一步與2上的醇羥基反應，致使反應產率降低。在5的合成中，TBAF在使用前需干燥，否則反應產率降低。

本文以D-阿拉伯糖為原料，經過羥基保護、引入氮源、分子內環合、催化氫化等多步反應完成Radicamine B的合成(Scheme 1)，總產率18.5%。

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