(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮的合成工藝改進*

石 煒， 段月姣， 闞洪柱， 楊琍蘋， 胡文浩

(華東師范大學 化學系，上海 200062)

(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮(3)是一種重要的手性輔基，在不對稱合成中有廣泛的應用[1～6]。有關3的合成已有很多報道，均是從天然的L-苯丙氨酸(1)出發，先還原成氨基醇(2)，再關環合成3。在以上合成方法中，所用的還原劑(LiAlH4[7]， NaBH4/I2[8]， NaBH4/H2SO4[9]， LiBH4/Me3SiCl[10]， BH3·Me2S[11])不是毒性大，有強腐蝕性，就是價格昂貴或者是分步進行[12]。LiAlH4作為經典的直接還原酸到醇的還原劑，在放大過程中的淬滅存在一定的危險性。在關環反應中，也存在產率較低，試劑毒性大、昂貴或反應時間較長等問題[13～19]。

本文綜合以上文獻方法，對合成3的工藝條件進行了改進。用LiAlH4還原1為2，再在催化量的乙醇鈉存在下和碳酸二乙酯反應合成3(Scheme 1)。在還原反應中，通過滴加甲醇均相淬滅反應，控制了反應放熱，大大降低了LiAlH4淬滅過程的危險性。在環化反應中優化加料方式，在達到反應溫度時滴加乙醇鈉溶液，很好地控制了反應的過程。該方法具有試劑便宜易得、環境友好、反應速率、操作簡便、總收率(66%)較高等優點，適用于放大生產，是一條合成手性助劑(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮的新方法。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數字熔點儀(溫度計未校正)；Varian Inova 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；Bruker Microtof Ⅱ型質譜儀;高效液相色譜儀[HPLC，伊利特 P230 UV detector, Diamonsil C18 column，MeOH/H2O/TFA=70．0/30．0/0.1， 1 mL·min-1]。

Scheme1

1和LiAlH4，上海嘉辰化工有限公司；碳酸二乙酯和乙醇鈉，國藥集團上海試劑有限責任公司；其余所用試劑均為化學純；THF含水量<0.05%。

1．2 合成

(1)2的合成

在三頸瓶中加入1 200 g(1.21 mol)和THF 1 L，冰水浴冷卻，攪拌下滴加LiAlH467g(1.75 mol)的無水THF(1.5 L)溶液(<15 ℃)，滴畢，于室溫反應3 h。滴加甲醇110 mL淬滅反應(有H2放出，控制滴加速度使氣泡放出不要太過劇烈，<30 ℃)。緩慢加水67 g和20%NaOH溶液350 mL，攪拌30 min。抽濾，濾餅用二氯甲烷(3×67 mL)洗滌，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物用甲苯重結晶(濾餅用少量冷的甲丁醚洗滌)得淺黃色固體2 145 g,產率80%, m.p.92.3 ℃～93.7 ℃(88.5 ℃～91.0 ℃[13])；1H NMRδ： 7.22～7.36(m， 5H)， 3.65～3.68(dd，J=4．0 Hz， 1H)， 3.40～3.43(dd，J=7.2 Hz， 1H)， 3.14～3.17(m， 1H)， 2.81～2.84(dd，J=5.2 Hz， 1H)， 2.53～2.58(dd,J=8.7 Hz, 1H)， 1.92(broad s, 3H)；13C NMRδ： 138.66， 129.18， 128.55， 126.39， 66.37， 54.14， 40.96； HR-MS： Calcd for C9H14NO3(MH+) 152.107 0， found 152.108 5。

(2)3的合成

在三頸瓶中加入2 145 g(0.96 mol)和碳酸二乙酯500 mL，攪拌，升溫至120 ℃～130 ℃;當有碳酸二乙酯開始蒸出時，緩慢滴加20%乙醇鈉的乙醇溶液(金屬鈉6.5 g，乙醇33 mL)，滴畢，繼續反應30 min。冷卻至室溫，減壓蒸出碳酸二乙酯(可回收)，殘余物加入乙酸乙酯600 mL和水600 mL，分液，水相用乙酸乙酯(150 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥；脫溶，殘余物加入乙酸乙酯300 mL和石油醚600 mL，攪拌2 h后析出大量白色沉淀;抽濾，濾餅干燥得白色固體3 140 g，產率82%， m.p.88.7 ℃～89.6 ℃(84.5 ℃～86.5 ℃[13])；1H NMRδ： 7.18～7.36(m， 5H)， 6.20(s， 1H)， 4.41～4.44(t，J=8.2 Hz, 1H)， 4.08～4.17(m， 2H)， 2.90～2.95(dd，J=6.8 Hz， 1H)， 2.84～2.88(dd，J=6.4 Hz， 1H)；13C NMRδ： 159.63， 135.93， 129.04， 128.95， 127.20， 69.55， 53.77， 41.34； HR-MS： Calcd for C10H11NO2Na(MNa+) 200.068 2, found 200.070 1。

2 結果與討論

2.1 LiAlH4后處理方式的優化

本文以LiAlH4為還原劑，而LiAlH4還原最主要的問題是在反應淬滅的時候容易沖料以及反應后處理產物抽濾困難。傳統的方法是直接用水淬滅，會生成大量固體，使攪拌不能充分進行，體系不均勻而造成淬滅反應延遲而引起反應沖料。本文先以甲醇淬滅反應，這一過程不會生成固體，反應體系為溶液狀態，反應充分，使得H2的釋放能夠控制，而且最后生成的粒狀固體抽濾十分容易。另外，由于原料在THF中溶解性不好，本文改變了傳統的向LiAlH4的THF溶液中加入原料的方式，采用向1的THF懸濁液中滴加LiAlH4的THF溶液的方式，使操作更簡便。

2.2 合成3的反應條件優化

(1) 反應溫度

反應溫度對合成3影響較大，如果是先加料再升溫，反應很難進行，文獻方法為先將油浴預熱至125 ℃[14]或135 ℃[13]，這使工業放大的可操作性大大降低。本文嘗試改變反應的加料順序：先將2和碳酸二乙酯的反應液加熱至130 ℃后再滴加乙醇鈉的乙醇溶液，反應在30 min時轉化率達到90.5%(HPLC)，大大提高了反應的可操作性，并縮短了反應時間。

(2) 反應時間

反應條件同1.2(2)，考察反應時間對3轉化率的影響，結果見表1。由表1可以看出，反應30 min時轉化90.5%為最高轉化率，延長反應時間轉化率反而降低。

表 1 反應時間對3轉化率的影響*Table 1 Effect of reaction time on conversion of 3

*反應條件同1.2(2)

由此可見，合成3的最佳反應條件為，2和碳酸二乙酯的反應液加熱至130 ℃后滴加乙醇鈉的乙醇溶液，滴畢，反應30 min， 2的轉化率達90.5%。

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