O-對甲氧基苯基-N,N-二芐基酪氨酸乙酯的合成*

華允宇, 韓益豐, 夏 敏

(浙江理工大學 化學系,浙江 杭州 310018)

L-左旋甲狀腺素鈉(L-T4)是由美國Sando公司與MOVA制藥公司聯合研制開發、并于2004年6月經美國FDA批準上市的治療甲狀腺各類病癥的特效藥。L-T4的合成一般需經歷L-酪氨酸的雙官能團的保護(即氨基與羧基的保護)、偶聯形成二芳醚中間體——O-對甲氧苯基-N,N-二芐基酪氨酸乙酯(1); 1經碘化、去保護、成鹽等步驟達到目的。盡管這些步驟的次序可以有先后變化，但其中合成1的反應是最為關鍵的一步。

芳鹵和酚鹽參與的Ullmann反應[1～8]是制備二芳醚化合物的重要方法之一。本文以此法為基礎，研究N,N-二芐基酪氨酸乙酯(2)與對溴苯甲醚(3)經偶聯反應合成1(Scheme 1)的反應條件。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X4型數字顯微熔點儀;Autopol Ⅳ型數顯微旋光儀;Brucker Avance Ⅱ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Nicolet Avatar 735型傅立葉紅外光譜儀(液膜法);HP1198型質譜分析儀(70 eV); Waters 600E-2487型高效液相色譜儀[反相C18填充柱，流動相:V(甲醇) ∶V(水)=9 ∶1，流速0.5 mL·min-1; Daicel OJ-H手性毛細管柱，流動相:V(正己烷) ∶V(乙醇) ∶V(三氟乙酸)=85 ∶15 ∶0.1，流速1.0 mL·min-1,紫外檢測器220 nm]。

Scheme 1

2按文獻[9]方法制備，其余所用試劑均為分析純。

1．2 1的合成

2 結果與討論

2.1 反應時間與溫度對合成1的影響

2 10 mmol,315 mmol, K3PO415 mmol, CuSO4·5H2O 3 mmol,46 mmol, DMF 50 mL,反應溫度100 ℃,其余反應條件同1.2，考察反時間對合成1的影響，結果見圖1。由圖1可知，反應約7 h后，再延長反應時間，產率無明顯增加，反應已經達到一種“平臺化”階段,因此確定反應時間為8 h。

Time/h圖 1 反應時間對合成1的影響*Figure 1 Effect of reaction time on synthesizing 1

*2 10 mmol,315 mmol, K3PO415 mmol, CuSO4·5H2O 3 mmol,46 mmol, DMF 50 mL,反應溫度100 ℃,其余反應條件同1.2

Temperature/℃圖 2 反應溫度對合成1的影響*Figure 2 Effect of reaction temperature on synthesizing 1

*反應時間8 h,其余反應條件同圖1

反應時間8 h,其余反應條件同上，考察反應溫度對合成1的影響，結果見圖2。由圖2可見，產率隨著反應溫度的升高而顯著增加，但當溫度超過110 ℃后，再升高溫度產率明顯下降。這可能是由于4在高溫下不穩定，因逐步分解而導致無法有效完成偶聯反應所需要的催化循環。因此，適宜的反應溫度為90 ℃～110 ℃，在以下的討論中選擇反應溫度為100 ℃。

2.2 縛酸劑用量對合成1的影響

于100 ℃反應8 h,其余反應條件同2.1,考察縛酸劑用量[r(K3PO4)=n(K3PO4) ∶n(2)]對合成1的影響,結果見圖3。從圖3可以看出，r(K3PO4)并非越大越好。偶聯反應中有溴化氫產生，為了促進反應進行，理論上至少需要r(K3PO4)=1，當r接近化學計量時，產率大幅增加;當r(K3PO4)超過1.5后，產率卻急速下降。由于DMF未經干燥處理，反應在敞口條件下進行，反應體系中存在水份，使得r(K3PO4)增大引起2的部分水解生成相應的羧酸鹽，羧酸負離子具有與4競爭催化活性中心的能力，從而導致催化循環無法有效進行，最終使產率下降。因此，適宜的r(K3PO4)為1.0～1.5，以下討論選擇r(K3PO4)=1.3。

r(K3PO4)圖 3 r(K3PO4)對合成1的影響*Figure 3 Effect of r(K3PO4) on synthesizing 1

*于100 ℃反應8 h,其余反應條件同圖1;r(K3PO4)=n(K3PO4) ∶n(2)

2.3 催化劑用量對合成1的影響

r(K3PO4)=1.3, 于100 ℃反應8 h,其余反應條件同2.1,考察催化劑用量[q=n(CuSO4·5H2O) ∶n(2)×100%]對合成1的影響,結果見圖4。由圖4可知，隨著q的增大，催化劑的活性中心增多，反應速率隨之加快；當q=15%時，活性中心數量在催化循環中已達到動態平衡，此時再增大q,產率也不再上升。因此，q應不小于15%，以下討論選擇q=20%。

q/%圖 4 q對合成1的影響*Figure 4 Effect of q on synthesizing 1

*r(K3PO4)=1.3, 于100 ℃反應8 h,其余反應條件同圖1;
q=n(CuSO4·5H2O) ∶n(2)×100%

r(4) 圖 5 r(4)對合成1的影響*Figure 5 Effect of r(4) on synthesizing 1

*q=20%,其余反應條件同圖4;r(4)=n(4) ∶n(CuSO4·5H2O)

CuSO4·5H2O 2 mmol,其余反應條件同上,考察配體用量[r(4)=n(4) ∶n(CuSO4·5H2O)]對合成1的影響,結果見圖5。由圖5可見，在沒有配體4存在時，CuSO4·5H2O不能發揮催化作用，無1生成，這說明4在反應中起著至關重要的作用。當r(4)=1.5時，繼續增大r(4)，產率未見提高，此時反應體系中已有足夠量的配體存在以生成催化循環所需的活性中心。r(4)至少需要達到1.5才能保證偶聯反應順利進行，以下討論選擇r(4)=1.75。

2.4 n(3) ∶n(2)對合成1的影響

2 10 mmol,q=20%,r(K3PO4)=1.3,r(4)=1.75,于100 ℃反應8 h,其余反應條件同2.1,考察n(3) ∶n(2)對合成1的影響，結果見圖6。從圖6可以看出，增大3的用量可顯著提高產率。但是當n(3) ∶n(2)=1.2后，產率增加的幅度減少，從成本的角度考慮，不必再增加3的用量。確定n(3) ∶n(2)=1.3。

綜上所述，合成1的最佳反應條件為:210 mmol,n(2) ∶n(3) ∶n(K3PO4) ∶n(CuSO4·5H2O) ∶n(4)=1.0 ∶1.3 ∶1.3 ∶0.2 ∶0.35,在DMF(50 mL)中于100 ℃反應8 h,產率54.7%,93.8%ee。

n(3) ∶n(2)圖 6 n(3) ∶n(2)對合成1的影響*Figure 6 Effect of n(3) ∶n(2) on synthesizing 1

*r(K3PO4)=1.3,q=20%,r(4)=1.75, 于100 ℃反應8 h,其余反應條件同1.2

在最佳反應條件下合成1具有成本低廉、操作簡便、產物光學純度高等優點

[1] Frlan R, Kikelj D. Recent progress in diaryl ether synthesis[J].Synthesis,2006,(14):2271-2285.

[2] Ma D W, Cai Q. Copper/amino acid catalyzed cross-couplings of aryl and vinyl halides with nucleophiles[J].Acc Chem Res,2008,41:1450-1460.

[3] Beletskaya I P, Cheprakov A V. Copper in cross-coupling reactions:The post-Ullmann chemistry[J].Coordination Chem Rev,2004,248:2337-2364.

[4] Kunz K, Scholz U, Ganzer D. Renaissance of Ullmann and Goldberg reactions-progress in copper catalyzed C-N,C-O,C-S coupling[J].Synlett,2003,(15):2428-2439.

[5] Finet J P, Fedorou A Y, Combes S,etal. Recent advances in Ullman reactions: copper(Ⅱ) diacetate catalyzedN-,O-,S-arylation involving polycoordinate heteroaromatic derivatives[J].Curr Org Chem,2002,6:597-626.

[6] Theil F. Synthesis of diaryl ethers:A long-standing problem has been solved[J].Angew chem Int Ed,1999,38:2345-2347.

[7] Sagar A D, Tale R H, Adude R N. Synthesis of symmetrical diaryl ethers from arylboronic acids mediated by copper(Ⅱ) acetate[J].Tetrahedron Lett,2003,44:7061-7063.

[8] Simon J, Salzbrann S, Prakash G K S,etal. Regioselective conversion of arylboronic acids to phenols and subsequent coupling to symmetrical diaryl ethers[J].J Org Chem,2001,66:633-634.

[9] Choi H, Murray T F, DeLander G E,etal. Synthesis and opioid activity of [D-Pro10]dynorphine A-(1-11) analogues withN-terminal alkyl substitution[J].J Med Chem,1997,40:2723-2739.