頭孢克洛干混懸劑的工藝優化及穩定性研究

常麗梅,吳海暄,伍巧吉,李政雄

(海南省藥品審核認證管理中心,海南 海口 570216)

·藥物與臨床·

頭孢克洛干混懸劑的工藝優化及穩定性研究

常麗梅,吳海暄,伍巧吉,李政雄

(海南省藥品審核認證管理中心,海南 海口 570216)

目的 解決頭孢克洛干混懸劑藥品性狀變化、含量降低等質量問題。方法 以制劑外觀、含量為穩定性考察主要指標,對頭孢克洛干混懸劑制粒工藝進行優化。結果 采用頭孢克洛原料藥外加總混工藝,經穩定性考察,成品含量、外觀沒有明顯變化。結論 優化后的工藝可操作性強,產品質量穩定。

頭孢克洛干混懸劑;工藝;穩定性

頭孢克洛 (Cefaclor,CCL)屬第二代口服頭孢菌素,為廣譜半合成頭孢菌素類抗生素,臨床用于治療敏感細菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等,中國藥典 2005年版已收載此藥[1]。頭孢克洛干混懸劑口服后,吸收快、生物利用度高,且服用方便。

1 儀器設備與試劑試藥

1.1 儀器設備 島津LC-10ATVP高效液相色譜儀系統 (LC-10AT VP泵,SPD-10ATVP檢測器,Class-色譜數據處理儀),梅特勒電子天平,GF-300A高效萬能粉碎機,GSL-200高效濕法混合制粒機,GFG型高效沸騰干燥機,HDJ-800多向運行混合機,GK-70干壓造粒機,DXDK80C自動顆粒包裝機。

1.2 試劑試藥 頭孢克洛對照品(中國藥品生物制品檢定所提供,批號:130481-200503);頭孢克洛(蘇州中聯化學制藥有限公司,批號:20070225、20070903、20080412);蔗糖 (南寧糖業股份有限公司,級別:食用級);甲基纖維素 (山東赫達股份有限公司,級別:藥用級);枸櫞酸 (臺山市新寧制藥有限公司,級別:藥用級);枸櫞酸鈉 (臺山市新寧制藥有限公司,級別:藥用級);檸檬黃 (上海染料研究所有限公司,級別:食用級);乙醇 (海南圣泰貿易有限公司,級別:食用級);桔子香精 (上海華寶孔雀香精香料有限公司,級別:食用級)。

2 方法與結果

2.1 優化前工藝 物料預處理:頭孢克洛 (80目篩備用),甲基纖維素 (80目篩備用),蔗糖粉碎60目篩備用。按處方量稱取蔗糖、甲基纖維素、頭孢克洛,于高效濕法混合制粒機中混合后,加入配制好的潤濕劑制粒(潤濕劑為處方量的枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃 30%的乙醇液),濕顆粒經沸騰干燥后 60目篩整粒,加入桔子香精總混后,藥用復合膜分裝。將三批頭孢克洛干混懸劑樣品 (批號:070401、070402、070403)按市售藥品包裝,在 40℃、相對濕度(RH)75%的恒溫恒濕箱中放置6個月,分別于 0、1、2、3、6個月取樣,測定各項質量指標,結果見表 1。以表 1的標示含量數據作線性回歸 (x為時間,y為標示含量),分別得到:070401批號y1=99.87-0.43x1,r1=-0.914;070402批號y2=100.29-0.42x2,r2=-0.954;070403批號y3=100.24-0.46x3,r3= -0.995;取置信系數α=0.05,查得r=0.8783,|r1|、|r2|、|r3|均大于 0.8783,相關性顯著(a=0.05)。表 1及統計結果顯示,原處方工藝生產的成品含量降低是趨勢,且外觀明顯變化(淡黃色→深黃色)[2],為了能在產品有效期內保證產品質量合格,對本工藝進行優化。

表1頭孢克洛干混懸劑加速試驗結果

2.2工藝優化[3]因頭孢克洛受溫度、濕度及溶液酸堿性等影響,本實驗依據原來的生產工藝進行制粒工藝優化,即保持原處方不變,通過改變頭孢克洛原料藥的加入方法進行實驗。處方:頭孢克洛、甲基纖維素、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃、桔子香精、蔗糖。工藝 1(原工藝):全量頭孢克洛與蔗糖、甲基纖維素濕法制粒,干燥、整粒后加入桔子香精總混。工藝 2:將 1/2處方量頭孢克洛內加法進行濕法制粒,剩余頭孢克洛、桔子香精與整粒后干顆粒一起總混。工藝 3:頭孢克洛不參與濕法制粒,而是先干壓整粒后總混時和桔子香精一起加入混合。制粒工藝優選試驗:以上 3種工藝分別進行試驗,以顆粒外觀、水分、pH值、含量、沉降體積比、有關物質為主要指標進行考察,效果對比見表 2。由表 2中標示含量進行分析,工藝 1:y4=99.90-0.47x4,r4= -0.995;工藝 2:y5=100.10-0.40x5,r5= -0.9998;工藝3:y6=99.51-0.08x6,r6= -0.323。|r4|、|r5|均大于 0.8783,相關性顯著(α=0.05);|r3|<0.8783,相關性不顯著(α=0.05)。通過以上 3個工藝結果,在處方保持不變的情況下,工藝 1和工藝 2的成品含量有下降的趨勢,且外觀性狀有明顯變化。工藝3生產的成品含量及外觀加速 6個月和 0個月相比沒有明顯變化,根據檢驗結果選擇工藝 3作為優化的工藝。加速試驗條件:將按照 3種工藝生產的樣品模擬上市藥品包裝,在 40℃、RH 75%的恒溫恒濕箱中放置 6個月,分別于 0、1、2、3、6個月取樣,測定各項質量指標。

表2頭孢克洛干混懸劑優化工藝加速試驗結果

2.3 穩定性考察

2.3.1 工藝過程 (工藝 3) 1)原輔料預處理:處方量頭孢克洛、甲基纖維素過 80目篩,處方量蔗糖粉碎過 60目篩備用。2)制備潤濕劑:將處方量枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃加入適量純化水溶解,再加入乙醇制成 30%乙醇液。3)配料及空白顆粒的制備:蔗糖粉、甲基纖維素經濕法混合 30目篩制粒。4)空白顆粒干燥、整粒后與處方量頭孢克洛、桔子香精于總混機混合,藥用復合膜包裝。

2.3.2 加速試驗 將按照工藝 3生產的三批頭孢克洛干混懸劑樣品 (批號:080604、080605、080606)按市售藥品包裝,在 40℃、RH 75%的恒溫恒濕箱中放置 6個月,分別于 0、1、2、3、6個月取樣,測定各項質量指標,結果見表 3。

表3頭孢克洛干混懸劑優化工藝加速試驗結果

結果表明:按照工藝 3生產的 3批頭孢克洛干混懸劑經過加速試驗 6個月,檢測各項質量指標,均符合中國藥典[1]要求。同時,成品在兩年后的多項指標(見表 4)均符合中國藥典[1]的要求,說明優化后的工藝穩定性良好。

表4頭孢克洛干混懸劑優化工藝各項指標測定結果

3 結 論

試驗結果表明,采用輔料制成的空白顆粒與頭孢克洛原料直接混合后分裝的工藝簡單、生產可操作性強,產品質量符合規定,能解決原產成品性狀改變、含量降低等質量問題。同時,成品經過加速試驗后的多項指標 (見表 3)均符合藥典的要求,說明該產品的穩定性良好,優化后的工藝適用于大批量生產。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典 (二部)[M].北京:化學工業出版杜,2005∶139.

[2] 李 方,唐躍年.頭孢克洛混懸劑的穩定性研究[J].上海第二醫科大學學報,2000,20(3)∶210.

[3] 許文杰,唐春萍.頭孢克洛干混懸劑處方的研究[J].廣東藥學,1999,9(3)∶26-27.

R978.1

A

1003—6350(2010)19—116—03

常麗梅(1977—),女,山東省泰安市人,制藥工程師,本科。

2010-08-16)