腦梗死后運動性失語患者語言中樞的fMRI評價

何雅娜，張 權，張云亭*，宋 明，朱曉冬，陳 靜，伊慧明，蔣田仔

1.天津醫科大學總醫院放射科，300052

2.中國科學院自動化研究所模式識別國家重點實驗室，100190

3.天津醫科大學總醫院神經內科，300052

腦梗死是失語癥的最常見病因[1]，急性腦梗死患者中約1/3伴發失語。失語癥的神經功能學研究一直是腦科學研究中的熱門領域，本研究通過基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)技術的功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)評價腦梗死后運動性失語患者的腦激活特點。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

腦梗死患者組：選擇腦梗死并發運動性失語的患者15例，入組標準：①首次發病，彌散加權像(diffusion weighted imaging, DWI)檢查結果以左額葉梗死為主；②明確的運動性失語，發病前語言功能正常；③神志清楚，無認知障礙，能配合實驗；④初中以上文化程度；⑤漢族，右利手；⑥獲知情同意，自愿參加實驗。其中男14例，女1例，年齡43～77歲。

正常對照組：選擇15例正常中老年人作為對照組。年齡、性別及教育程度等與患者組匹配，均獲知情同意，自愿參加實驗。其中男14例，女1例，年齡46～74歲。

語言行為學測評：采用北京大學第一醫院漢語失語癥檢查法，于fMRI檢查前1天對患者及正常志愿者進行語言行為學測評，結果分四級：0～30分為重度，31～60分為中度，61～90分為輕度，91～100分為極輕度。

1.2 實驗方法

1.2.1 實驗設計：采用組塊設計的語言聯想任務，要求受試者根據給出的詞語以心里默讀形式聯想屬于同類別的詞語，如提示語為“水果”，則要求受試者聯想“蘋果”“菠蘿” 等。對照組塊共10個時相(一次全腦掃描稱為一個時相)，為黑色屏幕中心呈現白字“休息”24 s，最后1 s黑屏。任務組塊共17個時相，第一個時相為提示語“開始聯想”，呈現1.5 s，接1 s黑屏；第二個時相開始依次為4個詞語，每個詞語呈現9 s，接1 s黑屏，每個任務組塊42.5 s。實驗包括6個對照組塊和5個任務組塊，掃描時間共372.5 s，前10 s為適應階段，不采集數據。

實驗完成后，要求受試者報告在MRI環境中的情緒狀態，并回憶實驗中任務的執行情況，通過即時反饋判斷受試者在實驗中的任務完成情況。

1.2.2 成像設備和成像參數：采用GE 1.5 T Twin speed infinity with Excite Ⅱ磁共振全身掃描儀及頭部正交線圈。對所有受試者進行DWI、3D高分辨T1WI解剖像和fMRI掃描。DWI掃描參數：TR/TE=10000/108 ms，翻轉角90°，矩陣128×128，視野24 cm×24 cm，層厚5 mm，層間隔1 mm，層數15。解剖像采用3D梯度回波(gradient echo, GRE)T1加權序列： TR/TE＝20/6.0 ms，翻轉角15°，矩陣256×256，視野24 cm×24 cm，層厚1.2 mm，層間距0，層數110。fMRI掃描采用GRE-EPI序列：TR/TE=2500/60 ms，視野24 cm， 矩陣64×64，層厚5 mm，層間距1 mm，層數22。

1.2.3 數據分析：采用Statistical Parametric Mapping(SPM2)軟件進行分析，預處理包括時間校正、頭動校正、空間標準化、空間平滑，然后采用一般線性模型對fMRI數據進行隨機效應分析。組內分析采用單樣本t檢驗，組間比較采用兩樣本t檢驗，統計閾值設定為P＜0.005(未校正)，激活體積閾值設定為10個體素。最后將兩組激活圖及差異圖疊加在MNI模板上顯示。

2 結果

2.1 數據篩選

在嚴格控制受試者頭動及機械噪聲等因素影響后，最終符合實驗要求的數據為：患者組10例(均為男性，年齡43～77歲，平均56.7±8.6歲)；選取與患者組年齡、性別相匹配的10例男性正常人作為對照組(年齡46～74歲，平均56.2±9.0歲)。將這些數據按照前述統計方法進行分析。

2.2 對照組詞語聯想任務腦激活結果

對照組腦激活區主要包括Broca區及其鏡像區、輔助運動區(supplementary motor area, SMA)、左側島葉前部、左側顳上回及左側中央前回。對照組詞語聯想任務腦激活區的解剖位置、激活強度和MNI坐標見表1及圖1。

表1 對照組詞語聯想任務腦激活區解剖位置、激活強度(t值)和MNI坐標

2.3 患者組詞語聯想任務腦激活結果

患者組腦激活區主要包括左側額中回、左側中央后回、左側頂下小葉、左側楔前葉；右側額下回；雙側中央前回、雙側島葉、雙側丘腦、雙側紋狀體、SMA及雙側小腦半球。患者組詞語聯想任務腦激活區的解剖位置、激活強度和MNI坐標見表2及圖2。

表2 患者組詞語聯想任務正激活腦區解剖位置、激活強度(t值)和MNI坐標

表3 對照組高于患者組的腦激活區解剖位置、激活強度(t值)和MNI坐標

2.4 患者組與對照組詞語聯想任務腦激活區差異

對照組大于患者組的腦激活區為左側額下回后部，未見患者組大于對照組的腦激活區。差異腦區的具體解剖位置、激活強度和MNI坐標見表3及圖3。

3 討論

3.1 正常中老年人詞語聯想任務腦激活區

經典理論認為，語言功能區位于優勢半球皮層區，從解剖上分為Broca區、Wernicke區、上語言功能區(SMA)。近年來，fMRI研究表明，除了經典語言功能區外其他腦區的語言功能也被逐漸揭示。Dietmar[2]等行詞語聯想任務研究，發現除Broca區明顯激活外，鄰近的額中回、前運動皮層以及SMA、左側島葉、紋狀體、雙側顳上回也有明顯激活。Binder[3]等行語義理解任務的功能磁共振檢查時發現了Wernicke區以外的部分顳頂葉皮層區的激活。上述研究結果提示語言是個腦區協同作用的高級功能。

本實驗研究顯示正常中老年志愿者左側Broca區、右側Broca鏡像區、SMA、左側島葉前部、左側顳上回、雙側紋狀體及右側小腦半球有明顯激活。Broca區為運動性語言中樞，參與計劃和執行說話，是傳統的語言“表達”或“輸出”區域。國外學者[3,4]對正常志愿者行動詞生成、詞語加工、復雜語義判斷等任務時，發現Broca區域激活明顯。本研究采用的詞語聯想任務要求受試者以心里默讀的形式完成實驗，因此涉及語音及語義處理，支持Broca區參與語音及語義處理過程的觀點。右側半球在語言處理方面的作用也逐漸被認識。一項對37例正常右利手者的fMRI研究發現，有26%的人語義處理網絡不局限于左側半球[5]。Khateb[6]等采用音韻測試和語義分類任務對正常右利手者的fMRI研究顯示，在激活左半球相關區域的同時右半球的鏡像區域也被激活。本研究右側Broca鏡像區也可見激活，但范圍及程度小于左側半球，說明右側Broca鏡像區也可能存在語言功能。

1996年，Dronkers[7]首次報道了左側優勢半球島葉具有重要的語言功能。神經解剖學研究發現島葉和額葉、頂葉、顳葉、扣帶回，基底核以及邊緣系統都有聯系，這些結構連接可能是島葉發揮語言功能的神經結構基礎。本研究顯示左側島葉前部在詞語聯想任務下有明顯激活，從功能影像學的角度進一步證實島葉前部參與語言功能的處理。本研究顯示左側顳上回后部激活，此區屬于Wernicke區。本研究語言任務未涉及聽覺，但聽覺語言中樞出現了激活，因此并不能排除顳上回參與詞語聯想任務的處理。

本研究SMA明顯激活。SMA與初級運動區、運動前區外側面、扣帶回前部、前額皮層背外側面、小腦、基底節及頂葉存在廣泛聯系。這一復雜解剖關系是SMA進行發動和控制運動功能及語言表達的神經解剖基礎。Alario[8]等將SMA分為兩部分：①前SMA前部——與選擇詞語有關；前SMA后部——可能涉及詞形信息編碼，包括控制音節排序等；②SMA主體部位——與出聲發音有關。許多學者[9,10]發現，在不涉及運動的語言任務中，左側中央前回可有明顯的激活，認為中央前回可能參與詞語連接與語音處理。本研究推測運動性語言功能的發動與運動功能區具有內在的功能聯系，而SMA是發起運動的主要功能區[11]，因此其與語言行為之間必然存在密切關系。

基底節具有語言的皮層下整合中樞的作用，可能參與和語言有關的啟動效應、邏輯推理、語義處理、言語記憶及語法記憶等復雜的認知和記憶功能，有對語言過程進行加工、整理和協調的作用[12,13]。

圖1 對照組詞語聯想任務腦激活圖，P＜0.005(未校正)，voxel≥10。激活區包括：Broca區及其鏡像區、輔助運動區(SMA)、左側島葉前部、左側顳上回及左側中央前回

圖2 患者組詞語聯想任務腦激活圖，P＜0.005(未校正)，voxel≥10。激活區包括：左側額中回、左側中央后回、左側頂下小葉、左側楔前葉；右側額下回；雙側中央前回、雙側島葉、雙側丘腦、雙側紋狀體、SMA及雙側小腦半球

近年來許多學者發現小腦在語言生成及語義理解方面發揮了重要的作用，而且強調小腦具有的語言功能與大腦一樣存在偏側性，而且與大腦語言優勢之間存在交叉性。揭冰[14]等fMRI研究發現右側小腦半球可能參與語義判斷。Riecker[15]等進行功能連接研究也發現右側小腦上部與SMA、左側額下回及左側島葉前部有相關性。本研究對受試者進行詞語聯想任務發現右側小腦上部明顯激活，與文獻一致，進一步證明了右側小腦上部在語言生成中的作用。

圖3 詞語聯想任務對照組高于患者組的腦激活區，P＜0.005(未校正)，voxel≥10。激活區為左側額下回后部

3.2 腦梗死患者詞語聯想任務腦激活區

本研究對腦梗死患者進行fMRI檢查時間約為發病后1～2周，失語評分平均值22.8±8.4分，均為中重度失語，盡可能排除發病時間和失語程度差異過大對結果的影響。此外，本研究用中老年志愿者作為正常對照，保證了兩組間年齡匹配。

本研究患者組詞語聯想任務的正激活腦區主要包括右側Broca鏡像區、島葉及SMA，此外，左側額中回、中央后回、頂下小葉、楔前葉，雙側中央前回、丘腦、紋狀體及小腦半球也可見不同程度的激活。與對照組比較，發現腦梗死后左側Broca區無明顯激活，而左側Broca區鄰近區域(包括運動前區、中央前回)、SMA及右側Broca鏡像區激活范圍及程度明顯增加，與文獻報道一致[16]。

腦梗死發生后，除相應語言功能區發生損傷、激活程度減低以外，將會發生語言功能網絡中未受累部分的功能重建和新功能區的出現，其病理基礎在于這些腦組織神經元的樹突及突觸的新生[17]。Wise[18]等對左額下回梗死導致的運動性失語的右利手患者康復治療后的fMRI研究發現，語言任務除激活右額下回外，左側梗死灶周邊未受累的區域也被激活。可見左側Broca區梗死后，其周圍區域以及右側的Broca鏡像區發生代償。本實驗研究的結果與上述文獻報道一致。

在Crosson[19]的經典模型中，強調了丘腦(特別是左側丘腦枕)在語言處理及監控功能中的重要作用。Kraut[20]等發現丘腦在特征語義約束及同義詞任務中有明顯激活。Wallesch[21]綜述了皮層下梗死的病例，并提出了皮層-紋狀體-丘腦-皮層環路，此環路除涉及運動功能外，對語言功能也起重要作用。在此環路中，丘腦主要負責詞匯信息的邏輯整合，本研究患者組丘腦明顯激活可能是一種更高級功能活動的代償。

本研究患者組左側小腦明顯激活，說明小腦與大腦語言優勢半球之間存在交叉性，左側小腦的激活與腦梗死后右側Broca鏡像區的激活增加有關。

3.3 患者組與對照組詞語聯想任務激活腦區的組間比較

對照組與患者組的組內分析分別得出了兩組各自的腦功能激活區，但只從兩組的組內結果進行分析并不全面，所以本研究采用雙樣本t檢驗進一步分析組間差異。結果顯示對照組較患者組激活明顯加強的腦區主要分布于左側額下回后部，其中大部分為Broca區，說明腦梗死患者Broca區的激活較對照組明顯減弱，Broca區作為運動性語言中樞，其損傷導致患者運動性失語。

組間比較統計結果并沒有發現患者組激活高于對照組的腦區，這可能與統計閾值的選擇有關。患者組組內結果顯示激活區較對照組增多，本組數據采集時間均為發病兩周以內，可能語言功能重組或其他腦區的代償作用尚未達到一定程度，激活結果尚未達到所設統計閾值，因此并不能排除這些區域的價值，如能進一步對患者進行長期追蹤研究，可能會發現某些激活明顯高于對照組的腦區。

總之，與正常中老年人相比，腦梗死后運動性失語患者左側額下回后部(Broca區)激活程度減低或消失，說明運動性語言中樞的損傷導致了失語癥的發生。

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