淋巴瘤化療后行大劑量IL-2免疫治療對長期生存的影響

劉 昊 郭 智

淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)，化學治療是其治療的重要手段之一，可以使約70％的HL和30％～50％的NHL患者獲得治愈或長期無病生存[1]，其中一部分淋巴瘤患者會復發進展而死于腫瘤。自體造血干細胞移植可提高長期生存率，但有限的適應范圍和經濟承受能力限制了它們的廣泛應用。因此殺滅殘留腫瘤細胞是防止復發、延長緩解期和無病生存期的關鍵，過繼免疫治療就是其中最主要的方法[2]。我院從2005年1月以來對40例淋巴瘤患者化療結束后行大劑量白細胞介素2(IL-2)輸注的過繼免疫治療，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準

2005年1月～2010年1月北京軍區總醫院收治的淋巴瘤患者共80例，全部患者均經病理檢查確診為淋巴瘤，診斷標準根據張之南教授主編的《血液病診斷及療效標準》的國內標準[3]，并且所有患者均經化療后獲得完全緩解。治療組(化療后行IL-2組)共有病例40例，其中男性25例，女性15例，NHL 32 例， HL 8例，年齡17～75歲,中位年齡37.8歲，Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期患者7例，Ⅲ～Ⅳ期33例。對照組(單純化療組)共隨機選病例40例，其中男性28例，女性12例，NHL 30 例，HL 10例，年齡21～72歲,中位年齡34.5歲， Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期患者6例，Ⅲ～Ⅳ期34例。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法

治療組在化療結束后3個月左右開始給予大劑量IL-2輸注或皮下注射，劑量為200～400萬U/次，1次/日，靜脈點滴或皮下注射，連續3～4周，以后3～6個月再進行，共進行1～2年。對照組化療結束后不行任何治療，定期來院復查。

1.3 療效觀察

對所有患者均隨訪至 2010年7月。評價療效為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)、進展(PD)；主要療效指標為：影像學指標(CT/ECT/PETCT等)；次要療效主要包括T淋巴細胞亞群。分別計算治療組及對照組的復發率及中位生存期。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13統計軟件，行t檢驗，生存分析采用Kaplan Meier方法。

2 結果

2.1 臨床療效

通過統計生存情況，治療組40例患者隨訪至今復發7例，復發率17.5％，對照組40例患者隨訪至今復發13例，復發率32.5％，經統計學分析比較，兩組復發率差異有統計學意義(P<0.05)。治療組中位生存期為(34.5±2.0)(20～60)個月，顯著長于對照組中位生存期(23.2±2.0)(12～60)個月(P<0.05)，治療組及對照組總計無病生存率(DFS)分別為82.5％(33/40)和67.5％(27/40)。治療組及對照組生存曲線見圖1。

圖1 淋巴瘤患者治療組和對照組長期生存曲線對比

2.2 免疫功能變化

治療組應用大劑量IL-2治療后監測生化、血像、凝血等檢查未發現IL-2對其有明顯損害作用。患者外周血淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值治療后均較治療前明顯提高(P<0.05)，從而達到了改善患者體能狀態，提高機體整體免疫功能的作用，見表1。

表1 IL-2治療前后平均淋巴細胞亞群的對照

2.3 不良反應

治療組幾乎全部患者在輸注或皮下注射IL-2過程中或過程后都出現一過性發熱，持續時間1～10天，給予了對癥處理后都退熱。惡心、嘔吐等消化道反應4例,2例出現皮疹，自行退去，1例出現一過性低血壓，未出現心、肝、肺、腎等重大臟器嚴重毒副作用，全部患者均能耐受，都能順利完成治療。

3 討論

隨著診治技術的進展，相當部分的淋巴瘤可以治愈，大多數患者的生存期得以延長，一部分淋巴瘤患者治療緩解后最終復發。化療治療結束后嘗試一些新的治療途徑來提高較長的生存期，過繼免疫治療就是目前的熱點。過繼免疫治療是指將對腫瘤有免疫力的供者淋巴細胞、細胞因子誘導擴增的免疫細胞回輸給患者，或者是應用細胞因子促進患者免疫細胞活化、增生，使其在患者體內發揮抗腫瘤作用。過繼免疫治療在惡性腫瘤的治療上已經得到較多的臨床應用，郭智等對惡性淋巴瘤行CIK和DC的過繼免疫治療[4，5]，取得了明確的效果，但DC-CIK治療受到培養條件及技術影響，臨床上難以廣泛開展，應用大劑量IL-2是最簡單實用的過繼免疫治療方法。IL-2是1種具有多種生物學活性的細胞因子[6]，是由激活的T 細胞分泌的機體復雜免疫系統中起調節作用的最重要的淋巴因子，對免疫效應細胞具有廣泛的調節作用，能促進NK/T細胞的增殖與分化，增強其殺傷性，激活及增強巨噬細胞功能，誘導體內與其相關的細胞因子分泌，間接發揮雙向造血調控作用，在機體的抗腫瘤免疫中起到重要作用[7]。IL-2進行過繼免疫治療的方式相關文獻認為[8]應用大劑量IL-2，雖然給藥途徑不同如皮下注射或者靜脈點滴，但都是無毒，高效，穩定和安全的方式，并且可以直接定位到局部腫瘤附近，也能起到抗腫瘤作用。

本次臨床研究結果顯示，我們對一部分淋巴瘤患者化療緩解后進行了大劑量IL-2過繼免疫治療，經隨訪到2010年7月，治療組復發率明顯低于對照組，中位生存期長于對照組，且選擇病歷上也有一定的隨機性，表明了惡性淋巴瘤化療后應用大劑量IL-2的過繼免疫治療有一定療效。雖然大劑量的IL-2治療過程中有一定的副作用，但基本都為一過性。我們的治療經驗表明全部患者都能耐受大劑量IL-2治療，其安全性很高，無明顯毒副作用，且化療結束后應用IL-2后幾乎全部的患者外周血T淋巴細胞亞群水平明顯提升，表明其免疫功能都有不同程度的提升，并且淋巴瘤患者的長期生存時間明顯延長，減少了復發率，取得了一定的療效。我們相信淋巴瘤化療緩解后再行大劑量IL-2過繼免疫治療安全有效，具有潛在的臨床應用前景，值得進一步應用，但我們的病例數量有限，需要更多地進行療效評價及研究觀察，更可靠的結論有待于多中心、大樣本的隨機臨床試驗來驗證。

[1]Gutierrez M,Chabner BA,Pearson D,et al.Role of a doxorubicin-containing regimen in relapsed and resistant lymphomas:an 8-year follow-up study of EPOCH〔J〕.J Clin Oncol，2000,18(21):3633.

[2]郭 智,譚曉華,陳 豐,等.細胞因子誘導的殺傷細胞治療難治性淋巴瘤的臨床研究〔J〕.中華實用診斷與治療雜志,2009,23(10):970.

[3]張之南,沈 悌,主編.血液病診斷及療效標準〔M〕.第3版.北京:科學出版社,2007:220.

[4]郭 智,譚曉華,高 錦,等.CIK治療耐藥性非霍奇金淋巴瘤療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2006,21(1):15.

[5]郭 智,陳 霞,譚曉華,等.淋巴瘤化療后行DC治療的療效分析〔J〕.實用癌癥雜志,2009,24(4):391.

[6]Liu H,Yao YM,Ding LH,et al.High mobility group box-1 protein acts as a coactivator of nuclear factor of activated T cells-2 in promoting interleukin-2 transcription〔J〕.Int J Biochem Cell Biol JT,2009,41(3):641.

[7]Zeiser R,Negrin RS.Interleukin-2 receptor downstream events in regulatory T cells:implications for the choice of immunosuppressive drug therapy〔J〕.Cell cycle,2008,7(4):458.

[8]Shaker MA,Younes HM.Interleukin-2:evaluation of routes of administration and current delivery systems in cancer therapy〔J〕.J Pharm Sci JT,2009,98(7):2268.