2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛的合成

錢 豪 黃忠印 盧蓓蓓 朱幸丹 俞紅燕

（1.紹興文理學院化學與化工學院，浙江 紹興 312000；2.浙江醫藥股份有限公司維生素廠，浙江 紹興 312000）

2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛作為醫藥化工中間體有良好的應用前景，其分子結構獨特，存在醛、肟基和雙鍵三種基團，Hoffmann等［1］在DE3231189中以2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛為原料制備得到許多重要的醫藥中間體。Hoffmann等［2］又在US4517382中報道：以環檸檬醛為原料在無水大量酸存在下與亞硝酰化合物反應制備得到2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛。該方法收率良好，但反應需在無水大量酸存在下進行，操作較復雜繁瑣，且原料環檸檬醛比較昂貴。

目前，環檸檬醛大都是以檸檬醛用一級或二級胺保護醛基，在大量酸存在下低溫環化，水解脫胺制備得到［3-5］。該反應也在無水大量酸存在下進行。

本著低碳綠色化學的宗旨，設計了以下工藝路線制備2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛：以檸檬醛為原料經苯胺保護、濃硫酸環化、亞硝化、水解制備得到。（該方法已申請中國發明專利CN：20110247006.5）反應式如下：

1 實驗部分

分析儀器與設備：核磁共振儀，AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS內標，Bruker公司）；氣相色譜：科曉GC1690。

將30.4g（0.2mol）檸檬醛用30mL二氯乙烷稀釋加入250mL四口瓶中，水浴保溫，室溫攪拌下，緩慢滴入20.0g苯胺在20mL二氯乙烷中的溶液。滴加完畢，再攪拌0.5h，薄層跟蹤反應完畢（展開劑：乙酸乙酯：石油醚=1：3）。將反應混合液用無水硫酸鈉干燥，干燥后的檸檬醛亞胺的二氯乙烷溶液可以直接用于環化反應。

500mL四口瓶中加入90mL 98％的濃硫酸和100mL二氯乙烷混合攪拌，在劇烈攪拌下，于-20℃左右將上面制得的亞胺溶液緩慢滴入其中，約1h加完，滴畢繼續攪拌反應30min。再于-10℃下將26.5g亞硝酸戊酯滴加入其中，3h左右滴加完畢，繼續攪拌反應1h。

1000mL燒杯中放一盒碎冰，在攪拌下，將上述反應液緩慢加入，加完后于室溫下攪拌至粘稠物消失，分層，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，殘留物經過短柱得到深黃色粘稠液體，再經環己烷重結晶得到淺黃色固體18.4g為2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛，含量99.1％，收率50.1％。

1HNMR（δ，ppm，CDCl3）：1.256（s，6H，2*CH3）；1.596（t，J=7.2Hz，2H，CH2C（CH3）2）；2.234（s，3H，CH3）；2.692（t，J=7.2Hz，2H，CH2C=NOH）；8.783（s，1H，NOH）；10.310（s，1H，CHO）

13CNMR（δ，ppm，CDCl3）：11.70，19.15，26.86，33.48，36.47，141.75，146.08，157.71，193.34

2 機理分析

本文在文獻基礎上［2，5，6］對實驗進行分析，認為可能基于以下機理：

首先，檸檬醛亞胺Ⅰ在濃H2SO4的作用下，經過渡態Ⅱ生成環檸檬醛亞胺季銨鹽Ⅲ；其次，環檸檬醛亞胺季銨鹽Ⅲ異構成環檸檬醛烯胺Ⅳ，再脫質子形成α-環檸檬醛烯胺Ⅴ；然后，亞硝酰離子對α-環檸檬醛烯胺Ⅴ進行親電加成生成亞硝酰環檸檬醛烯胺Ⅶ，再脫去硫酸氫根離子，平衡互變為肟基環檸檬醛亞胺Ⅷ；最后，肟基環檸檬醛亞胺Ⅷ經水解得到目標產物2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛Ⅸ。

3 結論

本文以檸檬醛為原料經苯胺保護、濃硫酸環化、亞硝化、水解制備得到2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環己烯-1-甲醛，含量99.1％，收率50.1％。并對機理進行了分析。該制備方法的路線簡捷，原料易得，操作簡單，充分利用到環化中過量的硫酸進行亞硝化，不僅大大簡化操作，而且減少大量廢酸，符合現代低碳綠色化學的宗旨，極具工業價值。

［1］Janitschke L，Hoffmann W.Process for the preparation of compounds of the megastigman-series，and intermediates for this synthesis：DE，3231189［P］.1984-02-23.

［2］Janitschke L，Hoffmann W.1-Formyl-tri-and tetramethyl-cyclohex-1-en-3-one oximes：US，4517382［P］.1985-05-14.

［3］劉大勝，黃文榜.檸檬醛環化制備環檸檬醛的研究［J］.廣西化工，1992，12（4）：18-20.

［4］晏日安，萬一千.環檸檬醛合成方法的改進［J］.化學世界，1998，39（4）：173-174.

［5］宋小華，任建軍，劉瑞，等.2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-甲醛的合成［J］.浙江化工，2009，40（6）：7-8.

［6］胡宏紋.有機化學［M］.3版.北京：高等教育出版社，2006，640-641.