4-氯喹唑啉類化合物的合成

戴佳亮 洪一鳴 熊 杰 何小飛 沈振陸 莫衛(wèi)民

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，浙江 杭州 310014）

N-取代-4-氨基喹唑啉類化合物具有廣泛的生理活性，現(xiàn)已成為新藥開發(fā)創(chuàng)制的研究熱點(diǎn)之一。例如，6，7，8-三甲氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物對(duì)PC3、A431、Bcap-37和GC823等腫瘤細(xì)胞有抑制作用的［1］；5-取代-4-苯胺喹唑啉衍生物是erbB2受體酪氨酸激酶的有效抑制劑［2］；N上吡唑環(huán)取代的4-氨基喹唑啉衍生物，作為Aurora B激酶抑制劑有活性［3］；國內(nèi)宋寶安課題組也合成了一些具有生物活性的N-取代-4-氨基喹唑啉類化合物［4-6］。近年來，一些具N-取代-4-氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)的藥物，例如：吉非替尼（Gefitinib），埃羅替尼（Erlotinib），二甲苯磺酸拉帕替尼（Lapatinib ditosylate），卡紐替尼二鹽酸鹽（Canertinib dihydrochloride）等都已陸續(xù)上市［7］。

N-取代-4-氨基喹唑啉類化合物的合成方法通常是以4-氯喹唑啉類化合物和胺類化合物為原料，在堿性或酸性條件下經(jīng)SNAr取代反應(yīng)得到。我們還研究了Pd2（dba）3/Xantphos/Na2CO3條件下4-氯喹唑啉類化合物和3-氨基-1H-吡唑化合物經(jīng)選擇性C-N成鍵合成新型N-取代-4-氨基喹唑啉類化合物的反應(yīng)［8］。因此，4-氯喹唑啉類化合物的合成是研究N-取代-4-氨基喹唑啉衍生物的一個(gè)重要內(nèi)容。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

本文用的試劑若無特別說明，均為市售CP或AR級(jí)，不經(jīng)特別處理，直接使用。美國Aglient公司6210 LC/TOF和美國Thermo公司DECX-60000 LCQ Deca XP質(zhì)譜儀；德國Bruker公司Bruker DRX 500核磁共振儀；四川大學(xué)科儀廠XRL-1顯微熔點(diǎn)測定儀；美國Varian公司ProStar高效液相色譜。

1.2 合成路線

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

0.1mol鄰氨基苯甲酸類化合物，0.2mol醋酸甲脒或醋酸乙脒，100mL異戊醇投入250mL三口燒瓶中，回流8h，冷卻，過濾得到白色固體，即為喹唑啉-4（3H）-酮類化合物1，分離收率見表1。

100mL三口燒瓶中投入8mmol化合物1，20mL POCl3，數(shù)滴（i-Pr）2NEt，回流2.5h，減壓蒸餾除去多余的POCl3，冷卻，在冰浴條件下加入80mL CH2Cl2溶解反應(yīng)產(chǎn)物，然后把CH2Cl2溶液慢慢傾入100mL 1mol/L的冰鹽酸中，再用100mL 1mol/L的冰鹽酸洗滌反應(yīng)瓶，合并兩部分溶液，振蕩分層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液用無水K2CO3攪拌至pH值為中性，過濾，減壓濃縮，過柱得到產(chǎn)物2，分離收率見表1。

表1 中間體1和產(chǎn)物2的分離收率

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物鑒定

1a，白色固體，mp=198℃～200℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.51～7.54（m，1H），7.67（d，J=8Hz，1H），7.80～7.84（m，1H），8.09（s，1H），8.12～8.13（m，1H），12.24（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），146.0［M+H+］。

1b，白色固體，mp=258℃～259℃；1H NMR（DMSO-d6），δ2.44（s，3H），7.57（d，1H，J=8.5Hz），7.63～7.65（m，1H），7.92（m，1H），8.02（s，1H），12.07（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），161.1［M+H+］。

1c，白色固體，mp=249℃～251℃；1H NMR（DMSO-d6），δ2.50（s，3H），7.39～7.42（m，1H），7.68（d，1H，J=7.5Hz），7.97（d，1H，J=7.5Hz），8.12（s，1H），12.20（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），161.1［M+H+］。

1d，白色固體，mp=242℃～243℃；1H NMR（DMSO-d6），δ3.87（s，3H），7.41～7.43（m，1H），7.51（d，1H，J=3Hz），7.62（d，1H，J=9Hz），7.98（s，1H），12.19（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），177.1［M+H+］。

1e，白色固體，mp=262℃～264℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.71（d，1H，J=7Hz），7.84～7.86（m，1H），7.06（d，1H，J=2.5Hz），8.14（s，1H），12.44（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），181.2［M+H+］。

1f，白色固體，mp=249℃～250℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.56～7.58（m，1H），7.74（d，1H，J=2Hz），8.12（d，1H，J=8.5Hz），8.15（s，1H），12.42（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），181.5［M+H+］。

1g，白色固體，mp=238℃～240℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.69～7.81（m，3H），8.10（s，1H），12.38（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），164.9［M+H+］。

1h，白色固體，mp=234℃～244℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.38～7.42（m，1H），7.45～7.47（m，1H），8.16（s，1H），8.17-8.20（m，1H），12.43（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），165.1［M+H+］。

1i，棕色固體，mp=282℃～283℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.87（d，1H，J=9Hz），8.32（s，1H），8.12（d，1H，J=8.5Hz），8.54～8.56（m，1H），8.81（d，1H，J=3Hz），12.76（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），192.0［M+H+］。

1j，白色固體，mp=246℃～248℃；1H NMR（DMSO-d6），δ2.352（s，3H），7.296～7.363（m，2H），8.113～8.143（m，1H），12.310（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），178.0［M+H+］。

2a，白色固體，mp=73℃～74℃；1H NMR（CDCl3），δ7.73～7.76（m，1H），7.96～8.00（m，1H），8.07～8.09（d，1H，J=8.5Hz），8.27～8.28（m，1H），9.06（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ124.00，125.78，128.76，129.05，134.91，151.06，153.65，162.46；MS（APCI），（m/z），165.0［M+H+］。

2b，白色固體，mp=83℃～84℃；1H NMR（DMSO-d6），δ2.59（s，3H），7.95～8.02（m，3H），9.04（s，1H）；13C NMR（DMSO），δ21.75，123.49，124.30，128.55，138.17，140.52，149.59，153.35，161.02；MS（APCI），（m/z），179.0［M+H+］。

2c，白色固體，mp=112℃～113℃；1H NMR（CDCl3），δ2.78（s，3H），7.59～7.624（m，1H），7.79～7.80（d，1H，J=7Hz），8.10～8.12（d，1H，J=6.5Hz），9.06（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ17.52，123.51，124.01，128.55，134.85，137.40，150.27，152.63，162.62；MS（APCI），（m/z），179.0［M+H+］。

2d，白色固體，mp=89℃～90℃；1H NMR（CDCl3），δ4.01（s，3H），7.43～7.44（d，1H，J=2.5Hz），7.58～7.61（m，1H），7.96～7.98（d，1H，J=9Hz），8.94（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ56.03，102.63，125.16，128.10，130.33，147.32，151.71，159.55，160.55；MS（APCI），（m/z），195.0［M+H+］。

2e，白色固體，mp=141℃～142℃；1H NMR（CDCl3），δ7.91～7.92（d，1H，J=9Hz），8.03～8.05（d，1H，J=9Hz），8.27（s，1H），9.06（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ124.64，124.67，130.53，135.03，135.98，149.55，153.85，161.46；MS（APCI），（m/z），199.0［M+H+］。

2f，白色固體，mp=113℃～114℃；1H NMR（CDCl3），δ7.68～7.71（m，1H），8.08（d，1H，J=2Hz），8.2～8.23（d，1H，J=9Hz），9.05（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ122.47，127.21，127.87，130.22，141.48，151.55，154.70，162.39；MS（APCI），（m/z），199.0［M+H+］。

2g，白色固體，mp=116℃～117℃；1H NMR（CDCl3），δ7.73～7.77（m，1H），7.89～7.99（m，1H），8.10～8.13（m，1H），9.05（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ109.57，109.77，125.00，125.08，125.44，125.65，131.82，131.89，148.34，153，27，53.29，161.92，161.97，160.47，162.48；MS（APCI），（m/z），183.0［M+H+］。

2h，白色固體，mp=76℃～78℃；1H NMR（CDCl3），δ7.50～7.54（m，1H），7.70～7.72（m，1H），8.31～8.34（m，1H），9.04（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ112.78，112.95，119.53，119.94，121.21，128.74，128.83，152.75，152.86，154.72，162.19，165.20，167.26；MS（APCI），（m/z），183.0［M+H+］。

2i，黃色固體，mp=105℃～106℃；1H NMR（CDCl3），δ8.26～8.28（d，1H，J=9Hz），8.74～8.76（m，1H），9.22（d，1H，J=3.5Hz），9.225（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ122.41，123.12，128.84，129.16，145.53，149.46，152.84，160.41；MS（APCI），（m/z），210.0［M+H+］。

2j，白色固體，mp=81℃～82℃；1H NMR（CDCl3），δ2.85（s，3H），7.40～7.44（m，1H），7.59～7.60（m，1H），8.25～8.28（m，1H）；13C NMR（CDCl3），δ26.07，112.05，112.21，118.37，118.57，119.00，128.58，128.67，153.15，153.26，161.81，164.84，165.32，167.37；MS（APCI），（m/z），197.0［M+H+］。

2.2 氯化反應(yīng)

中間體喹唑啉-4（3H）-酮類化合物1的氯化通常是以POCl3或POCl3/PCl5為氯化試劑進(jìn)行。由于氯化產(chǎn)物4-氯喹唑啉類化合物對(duì)水較為敏感，容易水解，因此，后處理方式對(duì)產(chǎn)物的收率影響很大。采用本文的后處理方式，可較大限度地抑制產(chǎn)物的水解，獲得較高的收率。本文的氯化反應(yīng)收率與一般文獻(xiàn)報(bào)道的收率相比有較大幅度的提高，例如，本文中產(chǎn)物2e的氯化反應(yīng)收率為80％，而文獻(xiàn)報(bào)道的收率僅為15％左右［6］。

3 結(jié)論

以鄰氨基苯甲酸類化合物和醋酸甲脒或醋酸乙脒為原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)能以較高收率得到喹唑啉-4（3H）-酮類化合物，再以POCl3為氯化試劑進(jìn)行氯化，得到可用于合成N-取代-4-氨基喹唑啉類化合物的重要中間體4-氯喹唑啉類化合物。氯化反應(yīng)中采用本文所述的后處理方法，能有效提高產(chǎn)物的收率。

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