雷替曲塞治療老年晚期結直腸癌21例臨床觀察

寧 昌，王 洋，王志剛

（中國人民解放軍第161醫院腫瘤科，湖北 武漢 430010）

雷替曲塞治療老年晚期結直腸癌21例臨床觀察

寧 昌，王 洋，王志剛

（中國人民解放軍第161醫院腫瘤科，湖北 武漢 430010）

目的評價雷替曲塞聯合奧沙利鉑（L-OHP）治療老年晚期大腸癌的療效和安全性。方法41例晚期大腸癌患者分為兩組，A組21例，予雷替曲塞3mg/m2，d1，靜脈注射15 min，奧沙利鉑130mg/m2，d1，靜脈滴注3 h，每3周重復1次。B組20例，用FOLFOX方案，奧沙利鉑130mg/m2，d1，靜脈滴注3 h，甲酰四氫葉酸(LV)200mg/m2，靜脈滴注2 h，續予5-氟尿嘧啶（5-Fu）400mg/m2靜脈滴注6～8 h，連用5 d，每3周重復1次。結果A、B兩組分別有21例和18例可評價，有效率分別為38.1%和16.6%，中位疾病進展時間（TTP）分別為8.3個月和5.2個月，兩組療效比較差異有統計學意義（P＜0.05）。副作用方面，A組在脈管炎、黏膜炎及胃腸道反應發生率方面明顯低于B組。結論雷替曲塞聯合L-OHP方案在老年晚期結直腸癌的治療上優于FOLFOX方案。

雷替曲塞；奧沙利鉑；晚期結直腸癌

晚期結直腸癌的治療以化療為主，目前臨床上使用較多的是以含5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的方案，由于5-FU的毒副作用，使其在體質相對較差的老年患者中應用受到一定限制。雷替曲塞是一種直接抑制胸苷酸合酶的新型抗腫瘤藥物，與5-Fu相比，具有更好的治療效果和較輕的毒副反應。本研究用FOLFOX標準治療方案作對照，研究奧沙利鉑（L-OHP）聯合雷替曲塞治療晚期結直腸癌的有效性及安全性，現報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組病例選自2008年1月至2010年3月間我科住院病人，總計41例，均經病理學檢查確診為晚期結直腸癌，按隨機數字表方法將患者分為兩組：A組21例，B組20例?；颊咭话闱闆r如下：A組：男14例，女7例，年齡65～78歲，中位年齡71.3歲，結腸癌16例，直腸癌5例，初治病例7例，復治病例14例，其中肝轉移5例，肺轉移3例，腹膜后淋巴結轉移5例，局部復發2例。B組：男13例，女7例，年齡65～76歲，中位年齡72.1歲，結腸癌14例，直腸癌6例，初治病例6例，復治病例14例，其中肝轉移6例，肺轉移1例，骨轉移1例，腹膜后淋巴結轉移6例，局部復發3例。兩組患者中復治病例接受過以5-Fu為基礎的化療，但未用過L-OHP及雷替曲塞。入組時兩組患者PS評分（ECOG）≤2分，預計生存期＞12周，臨床上具有可測量病灶，血常規、肝腎功能、心電圖等基本正常。

1.2 治療方法 A組（21例）：L-OHP（商品名：艾恒，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）130mg/m2，d1，靜脈滴注3 h，雷替曲塞（雷替曲塞注射液，江蘇正大天晴藥業股份有限公司）3mg/m2，d1，靜脈注射15 min，每3周重復1次。B組（20例）：L-OHP 130mg/m2，d1，靜脈滴注3 h，甲酰四氫葉酸（LV）（商品名：同奧，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）200mg/m2,靜脈滴注2 h，續予5-Fu（5氟尿嘧啶注射液，天津金耀氨基酸有限公司）375～425mg/m2，靜脈滴注 6～8 h，連用 5 d（即FOLFOX方案），每3周重復1次。每周期結束時復查血常規、肝腎功能、心電圖等，間歇期每周復查血常規。

1.3 療效評價 按WHO療效評定標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），有效率=（CR+PR）/總例數×100%。所有患者均至少完成兩個周期的治療，并于兩個周期化療后進行首次療效評價，其后每兩個周期評價1次，未完成兩個周期化療者按出組病例處理。以后每1～2個月隨訪1次，直至病情進展，記錄中位疾病進展時間（TTP）?；煵涣挤磻碬HO毒性分級標準評定。

1.4 統計學方法 數據用SPSS 13.0統計軟件處理，采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 A組患者均可評價療效，B組有2例出組，近期療效見表1。A組有效率為38.1%，B組為16.6%，兩組療效比較差異有統計學意義（P＜0.05）。疾病進展時間：A組21例，中位TTP 8.3個月（5.1～22.4個月），B組18例，中位TTP 5.2個月（3.7～14.1個月），兩組TTP比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 A、B兩組患者近期療效比較（例）

2.2 不良反應 兩組不良反應主要為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、黏膜炎、皮疹、脈管炎、粒細胞減少、貧血、血小板減少、周圍神經毒性及肝功能損傷，其中A組脈管炎的發生率顯著低于B組（P＜0.01），雖然A組惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、粒細胞減少等副反應發生率低于B組，但差異無統計學意義（P＞0.05），具體不良反應見表2。

表2 A、B兩組患者與治療相關的不良反應發生率比較（例）

3 討論

結直腸癌是常見的消化道腫瘤，好發于中老年人，隨著我國人口老齡化現象日益明顯，老年患者的數量也逐年增加，使得這一患病群體的數量較為龐大，又因老年人病程多遷延以及對疾病的認識不足，未及時就醫，部分患者甚至直到出現腸梗阻、腸穿孔時才就診[1]，因此中晚期患者所占比例較高。同時由于老年患者生理機能減退、臟器功能減低以及心理相對脆弱，醫療依從性和對藥物耐受性差，因此，選擇低毒、高效、使用方便的藥物對于老年患者顯得尤為重要。

目前，晚期結直腸癌的治療多主張用含氟尿嘧啶或類似物為基礎的聯合化療方案，但氟尿嘧啶存在消化道反應較重、血管刺激性較大以及需要持續靜滴等不足，在臨床應用中有一定缺陷。

雷替曲塞是一種新型的細胞毒類藥物，它是水溶性胸苷酸合酶抑制劑，通過胞膜外還原型葉酸鹽載體系統被攝入細胞內，而后代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在細胞內潴留，長時間發揮作用[2]。1 300例晚期結直腸癌患者的III期臨床研究結果表明，雷替曲塞與標準的5-Fu/LV方案相比，客觀有效率相似，分別為14.3%～19.3%和15.2%～18.1%，中位疾病進展時間分別為3.1～4.8個月和3.6～5.3個月，中位生存期分別為9.7～10.9個月和10.2～12.7個月[3]。而且雷替曲塞的安全性更高，可用于5-Fu有效但不能耐受5-Fu毒副作用的患者[4]。雷替曲塞常見的副作用為血液毒性、胃腸道反應以及皮疹，主要表現為中性粒細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉，食欲不振等，其他如脈管炎、黏膜炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘等副作用發生率很低。

L-OHP是第三代鉑類化療藥物，對結直腸癌細胞株有明顯的抑制作用，與氟尿嘧啶聯合使用治療晚期結直腸癌有較好的療效，國內報道較多[5-7]。在L-OHP聯合雷替曲塞治療晚期結直腸癌的多個二期臨床試驗中，有效率為16%～54%，中位疾病進展時間為4～10.3個月，中位生存期為9～14.8個月[8]。

本實驗比較了雷替曲塞+L-OHP與L-OHP+5-Fu/LV兩種方案對老年中晚期結直腸癌的臨床療效和不良反應，發現兩組方案的客觀有效率分別為38.1%和16.6%，兩組中位疾病進展時間分別為8.3個月和5.2個月，兩組比較差異均有統計學意義。在不良反應方面，雷替曲塞+L-OHP方案在脈管炎、黏膜炎及胃腸道反應等方面有相當的優勢，而且使用方便，住院周期短，較易為老年患者接受，全組無一例患者因不能耐受而終止治療，而FOLFOX方案治療過程中有2例患者因不能耐受而終止治療。因此，雷替曲塞+L-OHP方案可做為老年晚期結直腸癌化療的方案。

[1]陳 剛.90例老年大腸癌致腸梗阻的臨床分析[J].重慶醫學,2009,38（17）:1600-1601.

[2]Liguori GA,Kahn RL,Gordon J,et al.The use of metoprolol and glycopyrrolate to preventhypotensive/bradycardic events during shoulder arthroscopy in the sitting position under interscalene block[J].AnesthAnalg,1998,87(6):1320-1325.

[3]Cunningham D.Mature results from three large controlled studies with raltitrexed('Tomudex')[J].Br J Cancer,1998,77(Suppl 2):15-21.

[4]Wilson KS,Fitzgerald CA,Barnett JB,et al.Adjuvant therapy with raltitrexed in patientswith colorectal cancer intolerant of 5-fluorouracil:British Columbia Cancer Agency experience[J].Cancer Invest,2007,25(8):711-714.

[5]崔學堯.奧沙利鉑聯合化療治療晚期結直腸癌患者56例療效分析[J].海南醫學,2010,21(12):62-63.

[6]梁惠芳,刑世江,林淑珍.奧沙利鉑聯合5-氟脲嘧啶及亞葉酸鈣治療老年晚期結直腸癌的臨床研究[J].四川腫瘤防治,2007,20(4):279-286.

[7]楊曉麗,臧文巧.奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療大腸癌的臨床分析[J].腫瘤基礎與臨床,2006,19（4）:310-311.

[8]Martoni A,Mini E,Pinto C,et al.Oxaliplatin plus raltitrexed in the treatment of patients with advanced colorectal cancer:a phase II study[J].Anticancer Res,2003,23(1B):687-691.

Raltitrexed plus oxaliplatinl in treatment of senile advanced colorectal carcinoma

NING Chang,WANG Yang,WANG Zhi-gang.Department of Oncology,161thHospital of PLA,Wuhan 430010,Hubei,CHINA

ObjectiveTo assess the effect and security of raltitrexed with oxaliplatinl in the treatment of senile advanced colorectal carcinoma.Methods41 cases of advanced colorectal cancer were divided into two groups,21 cases in group A were given intravenously raltitrexed 15 minitues drip with 3mg/m2on day 1,oxaliplatinl 3 hours drip with 130mg/m2on day 1.The regimen repeated every 3 weeks was a cycle.20 cases in group B were given oxaliplatinl 130mg/m2 over 3 hours infusion on day 1,leucovorin 200mg/m2infusion over 2 hours from day 1 to day 5 and 5-fluorouracil 400mg/m2for 6～8 hours as the same way.The regimen repeated every 3 weeks was a cycle.The data from the 2 groups were evaluated.Results21 and 18 patients in groups A and B could be evaluated,respectively.RR were 38.1%and 16.6%,median TTP were 8.3 and 5.2 mouths in groups A and B,respectively(P＜0.05).Side effects in group A is lower than that in group B.ConclusionThe clinical efficacy of raltitrexed plus oxaliplatinl is better than 5-fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatinl.

Raltitrexed;Oxaliplatinl;Advanced colorectal carcinoma

R735

A

1003—6350（2011）10—061—03

寧 昌（1973—），男，陜西省安康市人，主治醫師。

2011-02-25)