阿奇霉素軟膠囊的制備工藝研究

李琴，張玉芝

(南京海陵中藥制藥工藝研究有限公司，210049)

阿奇霉素臨床應用時對胃腸道有刺激性，可同時服用碳酸氫鈉片減少該藥對胃腸道的刺激作用。阿奇霉素對酸較穩定，組織滲透性好，臨床應用廣泛［1］。軟膠囊是近幾年來比較新穎的藥物劑型之一，吸收速度快，同時可以有效地保存藥物的活性，生物利用度較高。目前，市場有阿奇霉素軟膠囊上市，筆者考察阿奇霉素軟膠囊的最佳制備工藝，以期降低工業生產成本，縮短生產周期。

1 儀器與試藥

RJNJ-2軟膠囊機(北京天民制藥機械有限公司)。阿奇霉素(浙江耐司康藥業有限公司，批號:20100108)，明膠(沈陽化學試劑廠，批號:20091201)，聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)-1000，PEG400，PEG600(天津天成制藥有限公司)。

2 方法與結果

2.1 內容物的制備

2.1.1 助懸劑的選擇 取 PEG1000，PEG400，PEG600各10 g置于蒸發皿中，加熱，使溶解，取等量的溶液滴加在60℃傾斜的玻璃板上，根據鋪展的距離來判定該樣品的流動性。本實驗重點考察內容物的流動性，以便于工業化灌裝，結果見表1。結果表明，空白基質中，PEG600和PEG400均具有比較好的流動性，利于灌裝，所以選擇PEG600作為助懸劑。

2.1.2 混懸液穩定性考察 內容物的穩定性及重新分散實驗混懸液穩定性系通過測定沉降容積來考察，表達公式為F=Ha/Ho(Ha為每隔一定時間沉降物的高度，Ho為混懸液分散相的原始高度)，根據常用的藥物∶基質=1∶3(即阿奇霉素∶PEG600=1∶3)的比例，平行3次進行內容物的穩定性觀察研究，結果F為0.95 ～0.98，表明本品內容物在6 h內穩定，12 h 后沉降容積減少，但在攪拌或振搖后則變為流動性良好的均勻“液態”，說明本品的穩定性良好，重新分散均勻，可以滿足做為軟膠囊內容物的要求。

表1 3種助懸劑對流動性的影響

2.2 軟膠囊囊殼的選擇

2.2.1 正交實驗設計優選工藝 明膠是最常用的軟膠囊囊殼材料之一，同時，囊殼中添加增塑劑，可以增加膠體的可塑性，使囊殼柔軟，富有彈性。甘油是最常用的增塑劑［2］，因此考察甘油和明膠的比例顯得格外重要。囊殼［3-4］的組成成分主要是明膠、甘油、水，因此選定明膠與甘油的比例(A)、水與明膠比例(B)、溶膠溫度(C)3個因素為主要因素，按L9(34)設計正交實驗，以制成軟膠囊的崩解時間作為評價指標，根據結果確定囊材配比及溶膠溫度。

表2 3個因素水平情況表

按照表2的因素水平進行實驗，軟膠囊干燥后測定崩解時間，根據崩解時間長短進行評分，評分標準:5～15 min為100～81分，16～25min為80～71分，26～35 min為70～61分，36～45 min為60～51分，46～55 min為50～41分，＞55 min為40～11分，結果見表3。方差分析見表4。從直觀分析可知A2B3C2為最佳方案，由方差分析結果可以看出，A、B差異有統計學意義(P＜0.05)，C 差異無統計學意義(P＞0.05);結合直觀分析和生產實際，從節省能源降低成本的角度考慮，確定最佳方案為A2B3C1，即囊材的配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶膠溫度定為60℃。

表3 正交實驗設計的結果

表4 方差分析結果

2.2.2 最佳工藝驗證 按上述實驗得出的優選工藝A2B3C1進行驗證實驗，即囊材的配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶膠溫度定為60℃。結果所制得的阿奇霉素軟膠囊的崩解時間為12～18 min，符合《中華人民共和國藥典》2010年版規定，說明該工藝條件合理，適合于大生產。

2.3 干燥工藝 剛壓制好的膠丸干燥時間太短，成品較軟;干燥時間太長，成品較硬，囊殼較脆，易裂。囊殼經干燥后，其水分應控制在6% ～10%［5］。選用常用的35℃進行鼓風干燥，考察軟膠囊的含水量，見圖1。實驗過程中，選定相對濕度范圍控制在30% ～45%，此濕度為符合《藥品生產質量管理規范》(GMP)廠房的常規濕度環境，比較易于控制，同時可以降低成本。在相對溫濕度為30% ～5%的環境下，干燥溫度為35℃，隨干燥時間延長，軟膠囊的含水量逐漸降低。參照實驗結果，選擇阿奇霉素軟膠囊的干燥藝條件為6～8 h比較合適。

圖1 干燥時間對軟膠囊含水量的影響

3 討論

通過研究阿奇霉素軟膠囊的制備工藝，確定了其最終成型生產工藝為:原料藥與基質的配比為阿奇霉素∶PEG600=1∶3;軟膠囊囊殼的最佳配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶膠溫度為60℃;采用RJNJ-2型軟膠囊機，相對溫濕度控制在30% ～45%，在35℃時，鼓風干燥6～8 h即可。

從阿奇霉素軟膠囊崩解時限的測定結果可以看出，阿奇霉素軟膠囊經不足20 min即崩解，說明阿奇霉素軟膠囊體外崩解快，為提高阿奇霉素軟膠囊的口服生物利用度奠定了基礎。同時，軟膠囊可克服硬膠囊易吸潮而不穩定的缺點，確定的該工藝可行，可控，成本低。

［1］孫蓓蓓，許靜，徐康康.RP-HPLC法測定注射用阿奇霉素有關物質［J］.安徽醫藥，2009，13(12):1491－1492.

［2］鄭文杰，劉建平，陳華東.軟膠囊囊殼材料的研究概況［J］.藥學進展，2007，31(11):491－495.

［3］哈娜，楊習江，趙宇新.]膠囊的制備工藝［J］.醫藥導報，2010，29(4):515－518.

［4］劉宏飛，郭宏，臧蕾，等.利巴韋林軟膠囊的制備與質量控制［J］.醫藥導報，2005，24(8):716－717.

［5］劉寶書，王如偉.中藥軟膠囊的輔料與制備工藝研究進展［J］.醫藥導報，2010，29(6):764－767.