新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》引發(fā)的思考

王力，楊志信

(陜西省藥品不良反應監(jiān)測中心，西安 710061)

新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good manufacturing practices，GMP)已經(jīng)頒布執(zhí)行，在征求意見的過程中，引發(fā)了業(yè)界的熱烈討論。不同的聲音此起彼伏，以下是筆者對新版GMP的理解和建議。

1 新版GMP的主要的變化

1.1 注重藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和完善

新版GMP對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理和質(zhì)量控制賦予新的內(nèi)涵，并提出更為細致的要求，如偏差處理、風險管理、OOS(指所有超出標準或由法規(guī)、法定方法或制造商規(guī)定的可接受限度的所有可疑的結果)處理、質(zhì)量回顧等內(nèi)容單列為一個章節(jié)放到質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系中。

1.2 提高對各類人員的要求 新版的GMP突出了人員的作用，強調(diào)各關鍵崗位的人員要求。如對生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人的學歷由過去的大專以上提高到本科以上，并增加了對質(zhì)量受權人的要求。

1.3 潔凈室的凈化級別采用了歐盟的標準 新版GMP對潔凈室的凈化級別采用A，B，C和D四級歐盟標準。A級相當于我國的100級;B級也屬于原來的100級，分為動態(tài)和靜態(tài)標準;C級相當于我國的10 000級，有動態(tài)標準;D級相當于100 000級［1］。

從表1可知，對于非最終滅菌的無菌制劑來講變化較大，面臨著艱巨的改造任務［2］。

2 當前不同意見焦點

有學者指出，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)在接受歐盟GMP思想理念時并不一定要采用它的全部做法［3］。如新版GMP完全照搬歐盟GMP中對潔凈室潔凈度級別的要求，用A、B、C和D四級標準替代我國現(xiàn)行GMP中相關的規(guī)定。該文指出我國1998年版GMP參照美國GMP中1萬級的標準并無不妥，新版GMP在沒有任何說明的情況下將其改為B級無任何必要。歐盟GMP的B級，靜態(tài)(即不生產(chǎn))時為100級，動態(tài)(生產(chǎn))時相當于1萬級。既然生產(chǎn)時允許背景為1萬級，而不生產(chǎn)時反而要求達到100級。如果我國現(xiàn)行規(guī)定并不影響產(chǎn)品質(zhì)量，還有必要改用歐盟標準管理嗎?從另一方面講，新版GMP采用歐盟標準則意味著我國絕大多數(shù)此類潔凈室都要重新改造，而改造并不只是增加幾十次換氣那么簡單。

另有專家提出，A級條件下“凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的轉運”在我國現(xiàn)階段無法實施。

有人對新版GMP增加的“質(zhì)量風險管理”的要求提出質(zhì)疑，認為在當前情況下國內(nèi)企業(yè)匆忙載入值得商榷［3］。質(zhì)量風險管理涉及藥品研發(fā)、廠房設計、物料管理、生產(chǎn)過程、檢驗監(jiān)管等多方面。從歐盟GMP指南附錄20可知，這項工作專業(yè)性非常強，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對此知之甚少，需要借助社會資源。開展質(zhì)量風險管理需要花費相當長的時間熟悉、準備。提倡質(zhì)量風險管理是具有前瞻性的GMP管理要求，在國內(nèi)要有一個學習普及的過程。

表1 1998版GMP與新版GMP對非最終滅菌的無菌制劑所需潔凈的要求

3 對新版GMP變化的理解

實施GMP的目的是通過防止污染和差錯來保證藥品質(zhì)量。GMP對藥品質(zhì)量的承諾，不是像傳統(tǒng)生產(chǎn)管理中以每一生產(chǎn)批為質(zhì)量保證單位，而是要確保每一支針、每一粒藥都必須安全、有效，這就是推行GMP的終極目標。只有不斷提高無菌生產(chǎn)的保障水平，才能保證生產(chǎn)質(zhì)量萬無一失。我國在GMP認證檢查中沒有發(fā)現(xiàn)因采用背景1萬級而引起無菌產(chǎn)品不安全、不合格的質(zhì)量事故，不說明我國現(xiàn)行規(guī)定并不影響產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)行1998年版GMP的實施過程中，由于沒有強調(diào)動態(tài)100級，操作人員往往在100級層流下操作，給產(chǎn)品帶來極大的安全隱患。現(xiàn)有的生產(chǎn)企業(yè)絕大多數(shù)達不到新版GMP所要求的A級條件，確實需要有較大的投入進行改造。為了達到確保每一支針、每一粒藥都必須安全、有效，必要的投入是應該的。“干預受限的屏障系統(tǒng)(restrictive access barrier system，RABS)”的新型隔離裝置，是解決A級條件下“凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的轉運”有效措施。

況且1998年版GMP尚有許多待改進之處，尤其是許多條款缺乏具體實際要求和內(nèi)容。通過吸取國際科學管理理念，及時修訂GMP標準，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)管理水平與國際接軌，為我國制藥業(yè)的國際化創(chuàng)造條件［4］。

新版GMP提出“質(zhì)量風險管理”的基本要求，是將我國的GMP實施推向了一個新的高度的理念。雖然這項工作十分專業(yè)，也非常復雜。國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對此知之甚少，需要借助社會資源。但這一觀念的引入，使我們找到實施GMP的精髓。業(yè)內(nèi)人士常說，合格的藥品是生產(chǎn)出來的。要生產(chǎn)出合格的藥品，就要對生產(chǎn)過程進行嚴格的控制，而生產(chǎn)過程進行的控制靠的是完備的文件體系的執(zhí)行，而文件體系的建立，正是要以質(zhì)量風險的評估為依據(jù)來制定。沒有經(jīng)過質(zhì)量風險評估而建立的文件系統(tǒng)，只是流于形式，效果適得其反。所以說，“質(zhì)量風險管理”是國內(nèi)制藥企業(yè)必須邁過的一個坎。

新版GMP不僅對人員的資質(zhì)提出了更高的要求，而且對人員的職責有具體的規(guī)定，這樣的責任制度很大程度上保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，避免現(xiàn)行GMP里只對人員的任職資格(學歷水平)有詳細規(guī)定，但對任職人員的職責卻少有約束的狀態(tài)［5］。

4 新版GMP修訂中存在的問題

新版GMP的修訂程序有商榷之處。首先應該有一個明確的起草原則，對1998年版GMP頒布執(zhí)行10 a來存在的問題匯總分析，有哪些問題在1998年版中沒有涉及應予以補充完善，有哪些方面應與國際接軌。即使全面與國際接軌，采用歐盟標準，這樣重大的修改，起草人必須提出必要的理由和可行性研究報告，以供生產(chǎn)企業(yè)討論和國家主管部門決策。政府對企業(yè)的要求或期望與企業(yè)最大限度地降低成本追求利潤的矛盾始終在尋找一個平衡點，這一平衡點與國家的經(jīng)濟狀況密切相關。隨著社會的進步、經(jīng)濟的發(fā)展、國力的增強，某些方面可以進一步與國際靠攏。但是，新版GMP是在形成了專家意見稿以后才對全社會征求意見，其主要目的是了解新版GMP頒布后對企業(yè)的影響，而不是強調(diào)1998年版有哪些問題要解決，筆者認為有本末倒置之嫌。

5 嚴格執(zhí)行GMP是最終目的

我國推行GMP工作已有20余年，實施效果依然不盡如人意［5］。應該看到強制實施GMP認證以來，藥品質(zhì)量事故依然屢有發(fā)生，一定程度上反映出藥品質(zhì)量并沒有因為推行GMP而得到保證。這種情況說明企業(yè)對GMP的要求只知其然，而不知其所以然，GMP的理念尚未真正深入人心，體現(xiàn)到企業(yè)的具體行動中來。因此，僅僅依靠GMP與國際接軌并不能縮小我國藥品生產(chǎn)企業(yè)與發(fā)達國家在質(zhì)量管理方面存在的實際差距。只有以發(fā)達國家GMP的理念，全面提高從業(yè)人員對GMP的認識，加強執(zhí)行和監(jiān)督力度，才是我國深化實施GMP的當務之急。我國GMP的實施不是標準高低的問題而是執(zhí)行力的問題，在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，質(zhì)量管理人員數(shù)量不足與素質(zhì)不高是一個長期存在的問題，甚至有些質(zhì)量管理人員不能履行自己的職責。有些企業(yè)看到新版GMP增加質(zhì)量管理部門的管理內(nèi)容，竟要減少質(zhì)量品質(zhì)保證人員的工作量，以應付新版GMP頒布執(zhí)行以后帶來的工作量的增加。

一個完善的制度，一個可行的法規(guī)，如果沒有一個強有力的監(jiān)督體系去推動它的執(zhí)行，這一制度或法規(guī)的效果一定會大打折扣。只有全面提高對GMP的認識，加強執(zhí)行和監(jiān)督力度，才能使推行和實施新版GMP的目標得以落實。

［1］徐英.新版GMP陷入拉鋸戰(zhàn)［J］.中國醫(yī)院院長，2009，5(12):82－84.

［2］王萍.對新版GMP下鋁塑復合蓋滅菌處理方式及設備的探討［J］.機電信息，2010，17(263):19－22.

［3］繆德驊.新版GMP首先應符合中國國情［J］.上海醫(yī)藥，2009，30(7):307－308.

［4］張龍濤.我國GMP與ICH Q7A的對比分析［J］.西北藥學雜志，2009，24(3):218－220.

［5］吳惠芳.接軌從這里開始:“動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”——我國的GMP與國際cGMP比較［N］.醫(yī)藥經(jīng)濟報，2005－06－01(09).