乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子的臨床意義*

孫 昕 鮑揚(yáng)漪 鮑 鍵

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥 230022

乳腺癌發(fā)病率高居女性惡性腫瘤的首位，在我國(guó)，乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，其特點(diǎn)是發(fā)病年齡較年輕，早期多無(wú)癥狀，就診時(shí)病期相對(duì)偏晚，而復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移又常常是乳腺癌治療失敗的最主要原因。因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是防治乳腺癌最有效的手段，也是提高乳腺癌患者生存率的關(guān)鍵[1]。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG）及細(xì)胞因子（TNF-α和IL-6）含量及其改變對(duì)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、診斷治療及預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。

筆者通過(guò)多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片法和ELISA酶聯(lián)免疫檢測(cè)方法對(duì)145例不同期別的乳腺癌患者及60例乳腺良性腫瘤患者血清中的腫瘤標(biāo)志物CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG和細(xì)胞因子TNF-α和IL-6活性水平的含量進(jìn)行檢測(cè)，并與50例正常人群進(jìn)行對(duì)照，探討它們?cè)谌橄侔┑陌l(fā)生、發(fā)展中的作用以及腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子對(duì)乳腺癌的診斷、治療及預(yù)后判斷的臨床意義，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病歷均來(lái)源于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2008年1月～2009年12月收治的乳腺癌患者，每例均經(jīng)手術(shù)證實(shí)，病理資料完整。年齡26～70歲，平均47.52歲。所選病例Ⅰ期患者20例；Ⅱ、Ⅲ期患者各40例；Ⅳ期45例，而Ⅳ期患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例；肝、肺轉(zhuǎn)移各5例；骨轉(zhuǎn)移10例；腦轉(zhuǎn)移5例；多臟器轉(zhuǎn)移10例。而良性乳腺腫瘤患者60例（其中：乳腺纖維腺瘤25例；漿細(xì)胞性乳腺炎15例；乳腺腺病10例；乳腺潴留曩腫5例；乳腺囊性增生病5例），年齡22～68歲，平均51.25歲。所有受試對(duì)象排除妊娠、感染、肝腎功能不全、代謝性疾病和心腦血管疾病等并發(fā)癥。另外選取筆者所在醫(yī)院健康體檢中心健康體檢者50例，年齡20～70歲，平均42.17歲。

1.2 樣品的制備

取受試對(duì)象清晨空腹靜脈血2.0 mL，靜置后分離出清亮血清，置潔凈試管中，置-70℃低溫保存待測(cè)。良性腫瘤及惡性腫瘤患者均于手術(shù)前取樣，而需進(jìn)行治療的患者均于化療結(jié)束后，下一次治療前取樣，進(jìn)行隨訪或動(dòng)態(tài)檢查。健康對(duì)照組于體檢時(shí)取樣，同理分離血清待測(cè)，所有樣品嚴(yán)禁溶血。

1.3 檢測(cè)方法

采用湖州數(shù)康生物科技有限公司提供的多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)和C12多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片診斷試劑盒測(cè)定受試對(duì)象血清中的CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG的含量；應(yīng)用ELISA酶聯(lián)免疫檢測(cè)法測(cè)定細(xì)胞因子TNF-α和IL-6活性水平。試劑盒由美國(guó)Gengyre提供、晶美生物工程有限公司代理。檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑盒附件說(shuō)明書，按步驟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）的形式表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血清中的CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG、TNF-α和IL-6含量比較

不同分期的乳腺癌各組的CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG、TNF-α、IL-6水平顯著高于良性乳腺病組和正常對(duì)照組（P＜0.01），而乳腺疾病組與正常對(duì)照組相比較各指標(biāo)（除CA15-3、β-hCG）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但乳腺疾病組的CA15-3、β-hCG這兩個(gè)指標(biāo)與正常對(duì)照組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外不同臨床分期的乳腺癌患者之間各指標(biāo)均存在著較為明顯的差異，Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌患者血清中的 CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG、TNF-α、IL-6顯著地高于Ⅰ+Ⅱ期乳腺癌組（P＜0.01），而且Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌患者兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 乳腺癌患者血清中各標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系

選擇Ⅲ期和Ⅳ期乳腺癌患者（共85例），觀察其治療后及復(fù)發(fā)進(jìn)展期時(shí)腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子不同情況，并與治療前進(jìn)行比較。在治療有效組（CR+PR+SD）中，腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子水平有不同程度的下降，但仍然顯著高于良性乳腺疾病組和正常對(duì)照組，其中CA19-9在治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而其余各項(xiàng)標(biāo)志物及細(xì)胞因子治療前后改變均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)期各組中，各指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 各指標(biāo)在乳腺癌診斷中的意義

根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，以血清標(biāo)志物超過(guò)正常上限值為陽(yáng)性（CEA ＜ 5.0μg/L； CA15-3＜ 35 U/mL；CA19-9＜ 35 U/mL；β-HCG＜3.0μg/L）得到CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG在乳腺癌診斷中的靈敏度分別為：30.31%、50.75%、28.68%、30.16%。而以TNF-α、IL-6正常值的（）為診斷腫瘤截?cái)帱c(diǎn)[3]，則TNF-α的靈敏度為71.32%， IL-6的靈敏度為49.06%。單個(gè)標(biāo)志進(jìn)行診斷時(shí)，CA15-3對(duì)Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌具有較高的靈敏度，而CEA則對(duì)乳腺癌具有最高的特異性。細(xì)胞因子則是IL-6具有較高的靈敏度，TNF-α具有較高的特異性。另外，選擇四項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，按文獻(xiàn)[2]計(jì)算對(duì)Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌診斷靈敏度分別可提高至88.17%，同時(shí)保持94.13%較高的特異性。見表3。

表1 各組患者血清中的CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG、TNF-α和IL-6含量比較（±s）

表1 各組患者血清中的CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG、TNF-α和IL-6含量比較（±s）

組別 例數(shù) CEA CA15-3 CA19-9 β-hCG TNF-α IL-6（μg/L） （U/mL） （U/mL） （μg/L） （pg/mL） （pg/mL）正常對(duì)照組 50 1.31±1.18 9.17±6.51 7.10±4.32 1.07±1.01 18.25±8.71 22.61±9.74良性乳腺病組 60 2.38±1.27 19.53±10.56 9.68±2.16 3.26±1.34 25.17±11.80 25.02±1.07Ⅰ+Ⅱ期乳癌組 60 5.26±2.98 30.61±16.27 28.11±10.02 5.47±2.88 66.56±34.16 40.25±24.24Ⅲ期乳癌組 40 10.01±6.12 58.66±20.11 55.63±12.30 5.97±2.23 88.53±49.11 53.33±23.16Ⅳ期乳癌組 45 17.18±11.11 91.03±37.61 86.49±37.11 6.11±1.98 56.15±43.71 66.43±37.11

表2 乳腺癌患者血清中各標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系（±s）

表2 乳腺癌患者血清中各標(biāo)志物水平與療效的關(guān)系（±s）

標(biāo)志物 治療前組① 治療緩解（有效）組② 復(fù)發(fā)（進(jìn)展）組③ P CEA（μg/L） 14.95±9.48 12.97±7.11 19.44±9.60 ①②＞0.05；①③＜0.01 CA15-3（U/mL） 72.32±27.41 64.36±20.55 109.21±22.71 ①②＞0.05；①③＜0.01 CA19-9（U/mL） 63.95±20.99 49.88±15.11 80.33±18.11 ②①＜0.05；①③＜0.05 β-hCG（μg/L） 6.04±2.00 5.73±1.32 10.12±4.44 ①②＞0.05；①③＜0.01 TNF-α（pg/mL） 116.22±41.79 97.63±44.91 180.22±48.77 ①②＞0.05；①③＜0.01 IL-6（pg/mL） 59.38±25.61 55.99±18.18 76.33±20.89 ①②＞0.05；①③＜0.05

表3 各標(biāo)志物和細(xì)胞因子在不同分期乳腺癌中的靈敏度及特異性（%）

3 討論

腫瘤標(biāo)志物分類的方法很多，一般按其產(chǎn)生的方式分為兩大類，即由腫瘤組織產(chǎn)生及腫瘤與宿主相互作用而產(chǎn)生。前者包括胚胎抗原、酶及同工酶、激素、組織特異抗原、癌基因及其產(chǎn)物、糖蛋白、多胺及唾液酸等。另一類是腫瘤與宿主之間作用而產(chǎn)生的，它包括血清鐵蛋白、免疫復(fù)合物、急性期蛋白、多種細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-2和腫瘤壞死因子）等。由于各種免疫標(biāo)記技術(shù)的快速發(fā)展，所檢測(cè)的腫瘤指標(biāo)越來(lái)越多，對(duì)腫瘤的早期診斷、治療評(píng)價(jià)、療效觀察及判斷預(yù)后具有臨床意義，但至今仍沒有一種標(biāo)志物能對(duì)腫瘤完全特異。其原因是一些良性病變也能出現(xiàn)程度不同的陽(yáng)性反應(yīng)，即便是腫瘤本身也由于在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的種種因素而呈階段性陰性反應(yīng)。因此，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為動(dòng)態(tài)觀察和多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，特別是緊密結(jié)合臨床特點(diǎn)再綜合判斷，是提高腫瘤診斷陽(yáng)性率最富有成效的方法與措施。

1984年，Kufu等自肝轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞膜中制成可識(shí)別CA15-3的單克隆抗體，它是大分子量的糖蛋白。CA15-3是臨床應(yīng)用最普遍的一種乳腺癌相關(guān)抗原。CA15-3抗原是固定于膜上的黏液性糖蛋白，存在于乳腺、肺、卵巢和胰腺的惡性腫瘤細(xì)胞和正常的上皮細(xì)胞上，是較好的乳腺癌血清標(biāo)志物之一[4]，可為臨床的診斷及治療提供一種輔助方法。但許多研究表明[5-7]，乳腺癌血清標(biāo)志物單獨(dú)用于早期診斷時(shí)，因敏感性及特異性較低，而限制了這些標(biāo)志物的臨床使用。如何提高乳腺癌的早期診斷率，是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者共同關(guān)注的問題。CA15-3單獨(dú)應(yīng)用具有一定的局限性，特別是對(duì)乳腺癌早期診斷靈敏度更低，導(dǎo)致早期乳腺癌的漏診和漏治，不能滿足臨床早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的要求。

CEA是目前在臨床使用中最常見的腫瘤標(biāo)志物之一，其是一種酸性糖蛋白，早期認(rèn)為分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器，像胃腸道、呼吸道、泌尿道等。在腫瘤狀態(tài)時(shí)CEA進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，引起上述各種腫瘤患者血清中CEA異常性增高。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)CEA在肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌也有較高表達(dá)。羅光輝等[8]研究表明乳腺癌患者中CEA含量與腫瘤的負(fù)荷和進(jìn)展正相關(guān)。

CA19-9是一種由消化道腫瘤細(xì)胞株分泌的低聚糖類抗原，在消化道腫瘤患者血清中濃度明顯增高，這些惡性疾病包括：胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌和肝癌。而正常人血清中水平很低。臨床認(rèn)為血清CA19-9濃度的升高通常與各種胃腸道惡性疾病有關(guān)，但其單獨(dú)用于乳腺癌時(shí)靈敏度和特異性都不太理想，本研究結(jié)果只達(dá)28.68%，而大多都是作為聯(lián)合應(yīng)用的指標(biāo)，筆者的工作結(jié)論與文獻(xiàn)較為一致[9]。本結(jié)果說(shuō)明乳腺癌愈晚期，病情進(jìn)展快，且發(fā)生多臟器轉(zhuǎn)移致使其CA19-9血清水平升高[10]，這與CA19-9可以作為預(yù)測(cè)預(yù)后轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)的文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]，提示其動(dòng)態(tài)變化對(duì)于鑒測(cè)病情進(jìn)展及預(yù)測(cè)治療效果或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移也有一定參考價(jià)值。

β-hCG是糖蛋白激素家族成員之一，其基因表達(dá)與惡性腫瘤相關(guān)，是許多腫瘤分泌的一種物質(zhì)[12]。β-hCG也是一個(gè)較好的標(biāo)志物，對(duì)婦科腫瘤具有較高的特異性診斷價(jià)值，如宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、和卵巢癌，β-hCG還會(huì)在乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌中高表達(dá)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)β-hCG水平與腫瘤分期無(wú)顯著相關(guān)性，而乳腺癌患者在復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展時(shí)，其值顯著性升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示β-hCG與乳腺癌的疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)相關(guān)，而與臨床分期無(wú)明顯相關(guān)性。

T、B淋巴細(xì)胞，內(nèi)皮、單核細(xì)胞，腫瘤或纖維細(xì)胞均能產(chǎn)生IL-6，表達(dá)也可發(fā)生于兩種情況，一種在自然狀態(tài)下組織性表達(dá)，一種可在受到刺激時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生。袁宇寧等[13]報(bào)道了血清中IL-6水平增高與骨腫瘤的發(fā)生、發(fā)展正相關(guān)。而Burger等[14]也報(bào)道了腫瘤細(xì)胞及與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞可釋放較高含量的IL-6。筆者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞在增殖、浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移過(guò)程中，可能會(huì)產(chǎn)生較高水平的IL-6水平。其中血清中IL-6水平上升與腫瘤負(fù)荷大小、病情進(jìn)展呈正相關(guān)。因此，筆者認(rèn)為：IL-6水平上升可能預(yù)示著乳腺癌患者病情進(jìn)一步惡化，或腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，提示應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委熓侄巍Ｉ鲜鰧?shí)驗(yàn)結(jié)果可能對(duì)臨床會(huì)有一定的輔助實(shí)用參考價(jià)值。

TNF是當(dāng)前發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子之一，是一種由單核巨噬細(xì)胞引起的多活性、可溶性蛋白質(zhì)細(xì)胞因子。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均有極顯著的抗腫瘤作用。它在體內(nèi)可與多種細(xì)胞因子相互作用，共同對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化發(fā)揮著重要作用。高水平TNF-α的腫瘤患者往往具有較高的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率。因此，TNF-α可作為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)記物及鑒定腫瘤預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)[4]。筆者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)[15]較為一致。因此，筆者認(rèn)為測(cè)定乳腺癌患者血清中TNF-α活性，可為臨床提供觀察患者病情進(jìn)展、判斷其惡化或腫瘤轉(zhuǎn)移的一種輔助手段，具有一定的臨床意義。

在筆者的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)正常人群、良性乳腺病患者及不同分期乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG和細(xì)胞因子TNF-α、IL-6含量的測(cè)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞因子在正常人群、良性乳腺病患者及不同分期乳腺癌患者之間均存在著明顯的差異。比較突出的是隨著乳腺癌分期的加大、腫瘤疾病的進(jìn)展，治療后的復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)各種指標(biāo)均呈現(xiàn)增加。血清各指標(biāo)濃度均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）。因此提示 CEA、CA15-3、CA19-9、β-hCG、TNF-α、IL-6是乳腺癌重要的腫瘤標(biāo)志物，可做為觀察患者病情進(jìn)展、判斷療效及其惡化或腫瘤轉(zhuǎn)移的一種輔助手段，具有一定的臨床意義。另外，經(jīng)對(duì)各指標(biāo)靈敏度和特異性分析后發(fā)現(xiàn)，單一標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，因其靈敏度和特異性而具有一定的局限性（28.68%～61.32%），往往會(huì)增加臨床的漏診率。因此，在實(shí)際工作中進(jìn)行多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，可以彌補(bǔ)單項(xiàng)指標(biāo)診斷的漏診，完善單項(xiàng)指標(biāo)不足，可以提高乳腺癌診斷的靈敏度和特異性。有良好的輔助診斷價(jià)值。筆者在實(shí)驗(yàn)中選擇四項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌診斷靈敏度分別可提高至88.17%，同時(shí)保持94.13%較高的特異性。

綜上所述，乳腺癌已成為一種常見的嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤，乳腺癌腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，有助于對(duì)乳腺癌高危人群進(jìn)行普查、診斷、鑒別診斷及療效觀察，對(duì)乳腺癌分期及預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要的應(yīng)用價(jià)值[16]。

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