枸櫞酸舒芬太尼噴鼻用于術后鎮痛的臨床觀察﹡

楊又春 李廣田 王 漢

1.中山大學附屬第五醫院麻醉科，廣東珠海519000；2.中山大學附屬第五醫院神經外科，廣東珠海519000

鼻腔給藥是一種傳統的無創給藥方式，以往常用于局部疾病的治療，現證明許多藥物通過鼻黏膜吸收可以很好地發揮全身性治療作用，并具有顯著的優點，是一種極具發展潛力和巨大開發潛能的藥物轉運系統，是近年來研究的熱點之一[1]。新近研究表明，鼻腔給藥也是有效且安全的疼痛治療途徑[2-4]。舒芬太尼是目前臨床常用阿片類中鎮痛效應最強（約為芬太尼的7～10倍）的藥物，其脂溶性大（約為芬太尼的2倍），分子量小（分子量為578.69），容易透過鼻黏膜，其生物利用度為78%[4]，具備鼻腔給藥的有利條件。舒芬太尼已廣泛用于臨床麻醉和術后患者自控鎮痛（patient controlled analgesia，PCA）治療[5]，但是舒芬太尼經鼻給藥用于疼痛治療的研究很少見。因此，本研究對枸櫞酸舒芬太尼噴鼻用于術后鎮痛進行臨床觀察，探討其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院倫理委員會批準同意，選擇ASAⅠ或Ⅱ級椎管內麻醉下腹部手術后要求鎮痛的女性患者50例，年齡20～60歲，平均（36.00±9.57）歲；平均體重（57.30±4.99）kg。完全清醒狀態，無慢性阻塞性肺疾病和缺血性心臟病史；無濫用藥物及酒精史；無阿片類藥物過敏史；非妊娠期。用藥前簽署知情同意書。

1.2 用藥方法

將枸櫞酸舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字：H20050580）100μg（2 mL）加入配置有定量鼻噴泵的鼻噴瓶（鼻噴瓶容積2.5 mL，鼻噴泵每噴100μL，原為上海恒瑞醫藥有限公司生產的酒石酸布托啡諾鼻噴劑用品）。術后患者出現明顯疼痛要求鎮痛時，觀察者協助臥床患者抬起頭部約45°并向前傾，將鼻噴瓶噴嘴插入一側鼻孔0.5 cm，用拇指托住瓶底，食指和中指迅速用力撳壓閥門噴壓1次。為使噴頭內氣體排出，使用前反復噴壓直至噴出均勻小氣霧。每側鼻孔各噴1次，每次舒芬太尼用藥量（2噴）為10μg，不重復用藥，30 min后無效者肌注哌替啶50 mg并終止觀察。

1.3 觀察指標

所有患者常規經鼻或小面罩吸氧，常規持續動態監測HR、SBP、DBP、SpO2。觀察時間點設定為給藥前和給藥后 1、2、5、10、30、60、120 min；疼痛強度采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）；不良反應主要觀察鼻黏膜刺激性、異味感、惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、呼吸困難或憋氣感。資料記錄明顯不完整者予以剔除。

表1 舒芬太尼噴鼻對術后疼痛程度VAS評分的影響（n=47，±s）

表1 舒芬太尼噴鼻對術后疼痛程度VAS評分的影響（n=47，±s）

注：與用藥前相比，※P＜ 0.05

10 30 60 120 VAS 評分 4.42±1.55 4.12±1.33 3.46±1.42 2.34±1.35※ 1.51±1.1※ 1.21±1.1※ 1.16±1.17※ 1.75±0.95※時間 給藥前 給藥后 （min）125

1.4 統計學方法

統計學處理采用SPSS13.0統計軟件，計量資料采用（）表示，用藥前后的比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

舒芬太尼10μg噴鼻后，47例患者的疼痛得到不同程度的緩解，有效率為94%，多數于用藥后5～10 min起效，30 min時接近最大鎮痛效應，有效時間至少持續120 min。見表1。3例疼痛基本上沒有緩解而改為肌注哌替啶并終止觀察。舒芬太尼10μg噴鼻后血壓、心率和SpO2與用藥前比較，差異均無統計學意義。舒芬太尼10μg噴鼻后，原有緊張或煩躁表現的患者會變得安靜但不嗜睡；沒有明顯的鼻黏膜刺激感和異味感；與用藥前比較，沒有加重或新出現惡心、嘔吐、頭暈和呼吸困難等不良反應。

3 討論

通過對本組病例的觀察，筆者發現枸櫞酸舒芬太尼10μg噴鼻后，大多數患者的術后疼痛得到不同程度的緩解，一般用藥后5～10 min疼痛明顯減輕，30 min時接近最大鎮痛效應，有效時間至少持續120 min。而且患者沒有明顯的鼻黏膜刺激感和異味感，也沒有出現或加重惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、呼吸困難等不良反應。本研究結果與Mathieu M等[3]的研究結果相似，他們對NRS（數字疼痛評分法）＞3分的術后患者應用每噴0.050μg/kg的舒芬太尼，需要間隔5 min噴鼻1次，20 min起效，60 min可達到滿意的鎮痛效果，沒有明顯不良反應；第1小時平均噴（4.7±2.2）次，相當于60 kg體重的患者舒芬太尼用量約14μg。筆者采用每人固定劑量一次性兩側鼻孔各1噴共含10μg的舒芬太尼，起效時間明顯縮短，有效鎮痛時間至少2 h，相比較單位時間的用藥量減少了，同樣也沒有觀察到明顯不良反應。因此，筆者推測每人每次10μg的舒芬太尼噴鼻用于術后鎮痛應該是比較合適的劑量。當然，最佳劑量和濃度有待進一步研究。

早在1989年Helmers等[4]研究表明，15μg的舒芬太尼噴鼻后5 min和10 min的血藥濃度可達相同劑量舒芬太尼靜脈注射的36%和56%；噴鼻和靜注給藥后30、60、120 min時，兩者的血藥濃度和鎮靜程度差異無統計學意義；舒芬太尼經鼻給藥的生物利用度為78%。表明舒芬太尼經鼻給藥可以和靜注給藥一樣，快速達到和維持有效鎮痛的血藥濃度，但經鼻給藥作為無創而簡便的給藥方式顯然具有更大的優越性。

藥物對鼻黏膜是否會產生刺激或損傷及損傷后是否可逆，是關系到經鼻給藥方法是否可行的關鍵問題。筆者的初步臨床觀察結果表明，枸櫞酸舒芬太尼沒有明顯的鼻黏膜刺激感和異味感，患者樂于接受。印春銘等[6]研究舒芬太尼對通過蟾蜍上腭纖毛擺動頻率無影響。但是，對于需要長期鎮痛的患者，舒芬太尼長期反復經鼻給藥是否可引起鼻黏膜的損傷或炎癥，需要進一步研究。

目前研究認為許多藥物經鼻給藥具有腦靶向性，藥物經鼻黏膜吸收入腦除了血液循環通路，還有嗅神經通路和嗅黏膜上皮通路等[7]。因此，通過脊髓和高層中樞神經而發揮鎮痛作用的阿片類藥物舒芬太尼，其經鼻給藥應該還存在不同于經靜脈給藥的轉運和分布過程，有一部分藥物可能通過特殊通路到達腦內而發揮鎮痛效應。

本研究使用的是每噴100 μL的定量鼻噴泵，能夠比較準確地控制每噴的用藥量。但是，對明顯存在個體差異的患者（如體重差別、高齡、兒童等），定量鼻噴泵無法靈活調節用藥量；而且定量鼻噴泵不能限制重復使用的間隔時間，從而無法保證患者自己使用時可能發生頻繁噴鼻而引起用藥過量的情況。因此，定量鼻噴泵鎮痛只能由專業人員實施，不能交由患者自控鎮痛。如果采用定量的同時還能限定最短給藥間隔時間的鼻噴泵，則完全可以實現患者自控鼻噴鎮痛治療，如同目前臨床普遍使用的經靜脈和經椎管內患者自控鎮痛（PCA）方法[8]，將大大有利于經鼻給藥鎮痛方法的推廣使用。

綜上所述，枸櫞酸舒芬太尼噴鼻用于成人術后鎮痛，起效快，效果滿意，每人每次10μg的劑量比較合適，未發生明顯不良反應。

[1] 丁維民，李梅，李桂玲.鼻腔給藥系統的研究新進展[J].中國新藥雜志，2005，14（4）：413-416.

[2] Dale O, Hjortkjaer R, Kharasch ED.Nasal administration of opioids for pain management in adults[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2002, 46（7）:759-770.

[3] Mathieu N, Cnudde N, Engelman E, et al.Intranasal sufentanil is effective for postoperative analgesia in adults[J].Can J Anaesth, 2006, 53 （1）:60-66.

[4] Helmers JH, Noorduin H, Van Peer A, et al.Comparison of intravenous and intranasal sufentanil absorption and sedation[J].Can J Anaesth, 1989, 36（2）:494-497.

[5] 張寧平，錢金橋.舒芬太尼的藥理學特點及自控鎮痛的應用進展[J].西南軍醫，2010，12（6）：67-69.

[6] 印春銘，何芳，于洋，等.瑞芬太尼、舒芬太尼和芬太尼對蟾蜍上腭纖毛擺動頻率的影響[J].中國醫科大學學報， 2007，36（6）：656-657.

[7] 王東興，高永良，惲榴紅.腦靶向性鼻腔給藥的研究進展[J].中國新藥雜志，2005，14（2）：135-139.

[8] 田玉科，彭云水. 病人自控鎮靜的研究進展[J].中華麻醉學雜志，2000，20（12）：754-755.