自身免疫性胰腺炎研究進展

耿瑞慧 李淑德 李兆申

自身免疫性胰腺炎研究進展

耿瑞慧 李淑德 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種自身免疫介導的胰腺慢性炎癥，是慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)的特殊類型，其組織病理學表現為導管周圍CD4+T細胞和IgG4+漿細胞浸潤，伴有腺泡萎縮的席狀紋纖維化，常導致主胰管狹窄和閉塞性纖維化，故又稱為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(1ymphoplasmaeytie sclerosing panereatitis，LPSP)。近年來，AIP的研究逐漸受到人們越來越多的重視，并得到了極大地發展。本文就AIP研究的最新進展做一總結。

一、發病機制

1．遺傳學病因：免疫遺傳學因素在AIP發病機制中的作用目前尚不完全清楚。AIP易感性可能與遺傳因子如主要組織相容性復合體(MHC)、細胞核因子(NF)-kB和Fc受體(FCRL)3表達于B細胞有關。Parkdo等[1]研究顯示，組織相容性白細胞抗原(HLA)單倍體DQβ1第57位氨基酸殘基的天冬氨酸置換與AIP的復發顯著相關。FCRL3與各種免疫性疾病如風濕性關節炎、自身免疫性甲狀腺病以及系統性紅斑狼瘡相關[2]。Umemura等[3]研究結果表明，FCRL3-110等位基因和HLA DRB1*0405-DQB1*0401單體均和AIP的易感性相關，但誘導AIP的機制不同。

2．細胞免疫機制：AIP患者外周血及胰腺組織中均可發現HLA-DR激活的CD4+T細胞及CD8+T細胞表達增加和漿細胞、B細胞浸潤。CD4+T細胞從未致敏的T細胞(Th0)分化為Th1、Th2、Th17和調節性T細胞(Tr)。IL-12誘導Th1產生IL-2、TNF-α和干擾素(IFN)-g，調節細胞免疫、巨噬細胞活化及細胞毒性，協助B細胞的調理作用和補體結合抗體的產生；IL-4誘導Th2產生IL-4、5、6、10，促進體液免疫和變態反應；轉化生長因子(TGF-b)、 IL-6、IL-21、 IL-23誘導Th17分泌IL-17，從而參與炎癥反應[4]。Miyoshi等[5]發現，AIP患者外周血中CD4+CD25high Tr細胞顯著增加，而CD4+CD25+CD45RA+Tr細胞明顯減少，且在未治療AIP中CD4+CD25high Tr細胞數目與IgG4相關(R=0.53，P<0.05)。

3．體液免疫機制：AIP患者可伴有高γ球蛋白血癥、IgG增高，出現人類抗碳酸酐酶(ACA-Ⅱ)、抗乳鐵蛋白(LF)、抗CA-IV、胰分泌性胰蛋白酶抑制劑(PSTI)、抗淀粉酶α、抗熱休克蛋白(HSP)-10、抗線粒體(AMA)、抗細胞核(ANA)、抗纖維蛋白溶酶原結合蛋白(PBP)等多種自身抗體。在胰腺免疫病理生理過程中，ACAⅡ是可識別的胰腺外分泌導管細胞靶抗原之一，故比其他自身抗體特異性更高。應用雙重免疫熒光染色觀察細胞上皮損害(GEL)-AIP患者膽管和胰腺腺泡，可發現含膠原蛋白Ⅳ的基底膜上存在IgG4、IgG和C3c的免疫復合物[6]。大約86%的患者血清IgE水平增加，且與IgG4之間無相互關系[7]。

4．幽門螺桿菌感染：Kountouras等[8]報道，幽門螺桿菌(Hp)可通過誘導自身免疫與凋亡導致AIP的發生。胃Hp感染可通過抗體交叉反應觸發有遺傳素質人群的AIP[9]。然而，Jesnowski等[10]在AIP胰腺組織和胰液中并未發現Hp，所以AIP可能不是微生物抗原的直接感染所致。此外，Chang等[11]研究發現，AIP患者的胃潰瘍高發生率不能用Hp感染和TNF-α啟動子的易感性來解釋其機制。因此，Hp感染在AIP中的作用還有待于進一步研究。

二、臨床表現

1．胰腺損害：AIP多發于中老年男性，起病隱匿，臨床癥狀輕微，有些患者甚至無任何癥狀，只是在體檢時才發現。但超過70%的病例可出現梗阻性黃疸[12]，常伴有非特異性腹痛和體重下降。胰內節段性膽管狹窄可導致黃疸，其原因常為胰腺腫塊(局灶性腫塊或彌散性胰腺腫大)。黃疸可為首發癥狀，呈進行性或間歇性，但程度一般不重，肉眼觀察可與正常人明顯區分。AIP這些臨床特點常被誤認是癌，其他的臨床癥狀可表現為周身不適、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉/脂肪瀉(胰腺外分泌功能不全所致)和糖尿病(將近50%[12])。臨床上急性胰腺炎和假性囊腫偶有發生。

2．胰腺外損害：約有45%的AIP患者可伴發胰腺外病變[13]，并常發生于起病階段。常見的損害部位是胰外膽道系統。AIP患者可出現肝門和肝內膽管狹窄，膽道造影類似于原發性硬化性膽管炎(PSC)，故又稱為IgG4相關性膽管炎(IAC)。其他和胃腸道相關的病變有膽囊炎、肝實質病變(IgG4肝病)、胃(包括十二指腸乳頭)的潰瘍和炎癥。約有6%的AIP患者可伴發炎癥性腸病(IBD)，高于正常人群的0.4%～0.5%發病率[14]。AIP胃腸道外病變有腎臟病變(滲出、假性腫瘤、間質性腎炎)、累及淚腺和唾液腺、繼發性干燥綜合征、肺損害(肺門淋巴結病、間質性肺炎)。另外，AIP還可伴發腹膜后纖維化、垂體疾病(IgG4垂體炎)、甲狀腺功能減退、主動脈炎和前列腺炎等。Takuma等[13]認為，唾液腺和淚腺的增大、淋巴結病和腹膜后纖維化可先于AIP的發生，而淋巴結病和腹膜后纖維化也可發生在AIP之后，認識此關系有助于AIP的正確診斷。

3．實驗室檢查：13%的AIP胰酶升高，94%可出現淤膽性肝功能異常[15]，血清淀粉酶和脂肪酶常在正常范圍之內或僅輕度升高。有胰頭炎性包塊或自身免疫硬化性膽管炎都可出現肝功能異常，表現為堿性磷酸酶和膽紅素升高、丙氨酸和天冬氨酸氨基轉移酶正常或輕度增高。自身抗體LF、ACAⅡ升高，兩者的敏感性可超過50%[15]，其中ACAⅡ最具診斷價值。ANA和類風濕因子(RF)也與AIP相關，但無特異性。血清γ-球蛋白、總IgG和IgG4水平通常升高，其中IgG4升高是診斷AIP強有力的預測因素。Kawa等[16]研究顯示，以IgG4 135 mg/dl為臨界值，診斷AIP的精確性、敏感性和特異性均>90%。顯著升高的IgG4水平還可預測胰腺外損害。另外，IgG4與炎癥活動性有關，可作為監測AIP復發及激素治療療效的指標，低IgG4水平可停用激素治療。

4．影像學檢查：CT、MRI共同的影像學特征為全胰彌散性增大，呈臘腸樣，密度均勻。有時可見胰頭受累，胰腺局部增大(如炎性包塊)，表現為低密度或等密度團塊。另一個特點是胰周的低密度囊樣緣，在MRI T2相為低信號。鈣化和假性囊腫在AIP中少見。超聲檢查示胰腺實質低回聲區。ERCP或MRCP可顯示主胰管節段性或彌散性狹窄。膽管狹窄可以出現在整個膽道系統，但多見于胰腺段。內鏡超聲(EUS)是診斷及鑒別AIP的重要工具，可顯示腺體并引導細針穿刺(FNA)，經常用于胰腺癌的篩除，其有效率約為72%～96%[17]。此外，可在EUS指導下進行中心活組織檢查，但有出血的風險，且陽性率低。

5．病理學檢查：組織學檢查仍是AIP診斷的金標準。有下列任何一項即可確診：(1)胰腺實質和導管周圍淋巴細胞、漿細胞浸潤，呈強烈紅染。(2)席紋狀纖維化。(3)閉塞性靜脈炎。肉眼觀察胰腺腫脹增大，呈灰黃色，質硬。鏡下見小葉結構被彌散性纖維化破壞，胰頭常見炎性包塊。鏡下CD4+和CD8+T淋巴細胞浸潤，漿細胞大量(>10個/高倍視野)浸潤且IgG4免疫染色陽性。IgG4+漿細胞可見于胰腺中心及胰外組織，如膽道、腹膜后、淋巴結和唾液腺。十二指腸大乳頭腫脹是AIP獨有的特點，其活組織IgG4免疫染色是其診斷的特異性方法[18]。除淋巴細胞外，也可見炎性細胞浸潤，如巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞。偶可見非壞死性肉芽腫，包括導管周圍肉芽腫。導管腔破壞與纖維化可同存，管壁增厚及小葉間隔形成。纖維化也可影響腺泡組織，導致嚴重的小葉萎縮。炎癥反應和纖維化破壞血管內皮，常致閉塞性靜脈炎，主要見于中小靜脈，在單純HE染色時不易顯現，但在movat′s染色時靜脈壁破壞的彈性纖維強染。因此，對所有懷疑AIP的病例都應采取movat′s染色聯合IgG4免疫組化的方法[19]。應定位伴隨動脈來觀察靜脈病變；如不能發現伴隨動脈，則應高度懷疑AIP伴有靜脈損害。

三、診斷與鑒別診斷

多數的AIP可根據臨床特點、放射影像、病理及免疫標志物與其他疾病相鑒別。目前有日本、韓國、亞洲合作組、美國和意大利等不同的診斷標準。每一個標準盡管存在差異，但基本上都以2002年日本胰腺協會提出的標準為藍本。日本的診斷標準[20]：(1)影像學檢查提示主胰管彌漫性不規則狹窄(長度>1/3)及胰腺腫大；(2)實驗室檢查血清γ球蛋白和(或)IgG/IgG4升高，自身抗體陽性；(3)組織學檢查示胰腺淋巴細胞、IgG4+漿細胞浸潤及纖維化。符合(1)加上(2)和(或)(3)即可確診。此標準缺點是對影像學的要求過于嚴格導致診斷敏感性不高。因此，美國、意大利和韓國的標準納入了“激素治療有效”一項。其中Mayo標準更為實用：(1)可確診的組織學特征；(2)CT、MRCP、ERCP有特征性改變及血清IgG4水平升高；(3)類固醇激素治療有效。≥1條標準者即可確診。

AIP診斷的最棘手的問題是如何與胰腺癌鑒別。胰頭癌胰腺多無彌漫性腫大，多見主胰管突然截斷、近端擴張，胰管梗阻更常見，激素治療無效。兩倍正常IgG4水平(>280 mg/dl)對AIP和胰腺癌的鑒別有診斷意義[21]。另外，可根據雙相CT的增強特點來區別：胰腺相，兩者胰腺實質的平均CT衰減值均低于正常胰腺，AIP腫塊與胰腺癌無顯著不同；肝臟相，AIP顯著高于腫瘤[22]。酒精性或膽源性慢性胰腺炎患者一般年齡較輕，臨床癥狀較重，主胰管明顯擴張、胰腺實質萎縮，常伴胰腺鈣化、結石和假性囊腫，自身抗體多陰性，血清球蛋白、IgG多正常，但應注意兩者同時存在的可能。AIP伴膽道損害時必須和PSC相區別，前者對皮質類固醇激素治療有效。PSC的膽道特征有臘腸樣狹窄和串珠樣或截枝樣改變，而AIP更多地表現為節段較長的狹窄和狹窄前擴張。

四、治療

糖皮質激素對AIP療效顯著，可使臨床癥狀緩解，但在未除外惡性腫瘤時，使用激素應十分小心。常用藥物為潑尼松龍口服，起始劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，應用2～4周后根據臨床表現、實驗室和影像學檢查結果每1～2周遞減5 mg，減至15 mg/d時改為每4～8周遞減2.5 mg，維持劑量為2.5～5 mg/d，療程約2～3個月[23]。對于高度懷疑AIP但需和胰腺癌鑒別時，可采用2周的激素試驗性治療，口服潑尼松龍0.5 mg·kg-1·d-1[24]。對于伴有胰外病變的AIP，如考慮在出現胰腺損害之前已存在亞臨床AIP，應用激素治療則可推遲或阻止AIP的發生[25]。其他藥物治療包括質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及阿托品、東莨菪堿、加貝酯、熊脫氧膽酸等。AIP治療效果可通過臨床癥狀和體征的改善進行評估[26]：(1)黃疸減退、腹痛和腰背痛消失。(2)影像學顯示胰腺大小恢復。(3)胰酶、肝膽酶類和總膽紅素下降。(4)血糖和胰島素水平回復正常。在癥狀消失和化驗檢查正常后可考慮停用激素。激素治療無效或懷疑惡性腫瘤時，應進行外科手術治療。對有阻塞性黃疸特別是并發膽道感染的AlP患者，應用激素之前，常需經皮經肝穿刺膽道引流或內鏡下引流術，并給予抗生素治療。部分患者不經治療可自行緩解，絕大多數患者無需給予針對急性胰腺炎的治療。AIP經治療后IgG4水平不能恢復正常者預后不佳。由于AIP存在多種未知因素(復發、胰腺內外分泌功能異常及伴發惡性腫瘤等)，故其遠期預后目前尚不清楚。

綜上所述，AIP是一種復雜的、對激素治療反應良好的系統性免疫疾病，其確切發病機制尚未清楚，臨床上極易誤診而失去正確治療獲愈的機會，因此對該病的重視程度和認識水平亟待提高；此外，AIP緩解期的維持目前仍面臨著巨大挑戰，這都需要進一步研究和探討。

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2010-12-06)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.04.024

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

共同通信作者：李淑德,李兆申，Email:lishude57@126.com