胰腺導管內乳頭狀黏液瘤的診斷及分子生物學研究

張姝翌 李文 江濤

·綜述與講座·

胰腺導管內乳頭狀黏液瘤的診斷及分子生物學研究

張姝翌 李文 江濤

胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)是一種相對少見的胰腺囊性腫瘤，1982年由日本內鏡專家Ohhashi首次報道，并描述為“主胰管不同程度的擴張，乳頭腫大和過量分泌黏液”[1]。目前國際上廣為認同將具有胰管上皮乳頭狀增生、黏液過度分泌的特征或二者具備其一者統(tǒng)稱為IPMN[2]。與胰腺癌相比，IPMN具有低度惡性、生長緩慢、少有侵犯周圍組織、淋巴結轉移率和再發(fā)率低的特點。

一、臨床特征及分型

1．臨床特征：IPMN患者的年齡為30～94歲，60～70歲年齡段多見，男女比例為2.2∶1。 18%～22%的IPMN患者偶然被發(fā)現(xiàn)，無任何癥狀。大部分患者有長時間反復發(fā)作的急性或慢性胰腺炎癥狀，包括腹痛、乏力、發(fā)熱、體重減輕，部分患者伴有惡心、黃疸。慢性阻塞可引起外分泌和內分泌的不足，導致脂肪瀉和糖尿病。因此應注意IPMN與慢性胰腺炎、黏液性囊腺瘤、漿液性囊腺瘤、胰腺癌等疾病的鑒別。IPMN患者具有一定的家族遺傳傾向并常伴發(fā)其他器官惡性腫瘤，提示與IPMN發(fā)生相關的基因值得進一步研究[3]。IPMN的臨床特征包括：(1)胰腺導管內大量的黏液產生和潴留；(2)乏特乳頭部開口由于黏液流過而擴大；(3)主要在主胰管內發(fā)展和播散，而且擴張的胰管由乳頭狀腫瘤上皮覆蓋； (4)很少有浸潤性傾向；(5)手術切除率高及預后良好。

2．分型：根據組織學分型，IPMN可分為：導管內乳頭狀黏液瘤；交界性導管內乳頭狀黏液性腺瘤；導管內乳頭狀黏液癌[4]。根據影像特點可分為：1型，主胰管的彌漫擴張；2型，主胰管的節(jié)段擴張；3型，分支胰管的囊狀擴張；4型，分支胰管的不規(guī)則型擴張。根據胰管受累部位不同可分為[5]：主胰管型：主胰管擴張且腫瘤主要存在于主胰管；分支胰管型：腫瘤位于分支胰管內常伴有主胰管的中度擴張；混合型：主胰管和分支胰管同時被腫瘤累及。此外還可按乳頭形態(tài)分型，Yonezawa等[6]提出分為乳頭狀透明細胞型和絨毛狀暗細胞型；Furukawa等[7]提出分為胃型、腸型、胰膽管型和嗜酸細胞型。不同分型之間存在一定的對應性，即透明細胞型一般為胃型，暗細胞型為腸型，而密集細胞型對應嗜酸細胞型。其中，胃型和腸型是公認的兩個主要類型，而胰膽管型和嗜酸細胞型較少見。

二、病理學特征

55%～60%的IPMN腫瘤位于胰頭和鉤突部，體尾部僅占11%～25%，33%的病變是彌漫或多灶的形式[8]。IPMN的基本病理改變是胰管內分泌黏液的異常上皮導致胰管內大量黏液潴留、胰液淤滯和胰管擴張，這種病變可沿胰管表面擴展形成扁平損害，也可排列形成微乳頭或巨乳頭樣病變突入胰管腔。根據上皮構造和細胞異型程度，可將IPMN分為增生、單純腺瘤、不典型增生、原位癌、浸潤癌。Chadwick等[9]報道各亞型之間存在相互交叉的腫瘤增生進展分子途徑。這些均提示IPMN 包括從非乳頭狀增生 → 乳頭狀增生 → 腺瘤 → 腺癌的演變過程。

三、分子生物學特征

K-ras突變激活是IPMN進展過程中的早期事件, 其發(fā)生率隨組織異型程度增高而增加[10]。CEA、CA19-9和DUPAN-2的表達在IPMN和浸潤癌中基本相當。細胞周期調節(jié)基因突變率在IPMN中隨異型程度增高而增加。這些研究從分子水平證實IPMN是胰腺癌的癌前病變。但是，IPMN起源的胰腺癌很少有DPC4/Smad4基因缺失表達[11]，約1/3的IPMN存在Peutz-Jegher綜合征基因STK11/LKB1失活[12-13]。

黏液蛋白(mucin, MUC)是一類大分子糖蛋白，在正常消化道、呼吸道及生殖道的上皮中廣泛表達，迄今為止已發(fā)現(xiàn)19種人類黏液蛋白[14]。IPMN不同的組織亞型具有獨特的MUC表達模式[7]。MUC1為膜結合型，表達于正常乳腺上皮頂端細胞膜，維持腺腔結構的穩(wěn)定性，在正常胰腺小葉間導管及小葉內導管的上皮細胞頂部呈細線狀表達。過表達MUC1導致細胞轉化，抑制損傷誘導的細胞凋亡[14]。MUC1削弱E-cadherin介導的細胞與細胞之間的黏附，參與腫瘤浸潤。過表達MUC1使腫瘤細胞逃避細胞毒性效應細胞的殺傷作用。MUC1陽性常見于胰膽管型和嗜酸細胞型IPMN，胃型及腸型MUC1常呈陰性，當進展為管狀浸潤癌時，MUC1常為陽性[15]。MUC2為分泌型，正常組織的杯狀細胞高表達，在正常胰腺的小葉間導管和小葉內導管不表達，是一種腫瘤抑制因子[16]。 MUC2在腸型IPMN中常為陽性；嗜酸細胞型IPMN非常少見；胃型IPMN出現(xiàn)MUC1及MUC2的表達，提示胃型可能是其他類型IPMN的前期病變。MUC2在胰腺導管癌中幾乎不表達[17]，除散在的杯狀細胞外，黏液性囊性腫瘤不表達MUC2[17]。說明MUC2是IPMN的診斷、分型及提示生物學行為的重要指標。胰腺膠質癌與胰腺導管癌MUC1和MUC2的表達模式恰恰相反，因此Adsay等[15]提出MUC1和MUC2代表兩種不同的腫瘤演進方式：MUC2是“惰性”途徑標志(代表IPMN和膠質癌)，MUC1是“侵襲性”途徑標志(代表從胰腺上皮內瘤變到導管腺癌)。MUC5AC為胃型黏液蛋白，與MUC2同屬于分泌型，導管上皮細胞不表達或僅少數細胞表達。Jinfeng等[18]發(fā)現(xiàn)浸潤型胰腺導管癌的MUC5AC陽性表達率為63.6%，MUC5AC失表達與淋巴結轉移和血管浸潤相關，MUC5陽性病例的預后較好。

三葉因子1(trefoil factor 1, TFF1)又稱雌激素誘導蛋白pS2，是三葉因子家族成員之一，與黏液蛋白關系緊密。Madsen等[19]檢測到正常胰腺組織中有中等水平TFF1 mRNA表達。TFF1蛋白在慢性胰腺炎導管上皮細胞中均呈強陽性表達，利用基因芯片技術已檢測到IPMN中TFF1和MUC5AC基因顯著上調。人類TFF1能直接與MUC5AC作用，穩(wěn)定MUC5AC[20]。TFF1與MUC5AC可能協(xié)同參與胰腺IPMN的發(fā)生，共同抑制腫瘤侵襲。

尾側型同源轉錄因子2(CDX2)是人體腸道中特異表達的核轉錄因子。在IPMN亞型中CDX2主要表達于腸型[15]，再次證實IPMN不同亞型具有不同的組織起源。

四、影像學表現(xiàn)

1．內鏡超聲(EUS)：EUS可以清楚地顯示不同程度和范圍擴張的主胰管、囊狀擴張的分支胰管、囊內結構、導管內腫瘤和胰腺萎縮表現(xiàn)出的管壁強回聲，腫瘤和主胰管是否交通等。EUS下列征象高度提示IPMN惡變：主胰管型，見主胰管擴張，直徑> 10 mm；分支胰管型，病變直徑> 4 cm伴不規(guī)則分隔；混合型，出現(xiàn)直徑> 10 mm的壁結節(jié)。Maire等[21]運用EUS引導下細針穿刺獲得41例IPMN的黏液標本并檢測其生化指標，通過與手術病理檢查結果比較，發(fā)現(xiàn)CEA的水平在良性和惡性IPMN差異有統(tǒng)計學意義，術前鑒別良惡性質的陰性預測值均達到96%。Michaels等[22]報道EUS引導下細針穿刺活檢可以對IPMN導管內黏液、導管內黏膜上皮細胞緊密連接簇、病變組織基質炎性浸潤、是否存在壞死等情況進行分析，對IPMN的異型程度的評估具有意義。

2．胰管鏡(POPS)：POPS是目前惟一能體外直接觀察胰管內病變的方法和鑒別良惡性IPMN最有效的方法。Itoi等[23]首次將窄帶顯像技術(NBI)結合POPS診查3例IPMN，比常規(guī)POPS能更敏感地觀察黏膜結構和毛細血管的病變，發(fā)現(xiàn)了胰尾部常規(guī)POPS漏掉的腫瘤病灶。

3．內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)：插管前可見從擴大的十二指腸乳頭溢出黏液是IPMN典型的ERCP表現(xiàn)。另外利用ERCP可在超聲引導下抽取囊和導管內液體進行診斷。ERCP的缺點在于需逆行注入對比劑，造成病變顯示不清或不能完全顯示。

4．磁共振膽胰管水成像(MRCP)：有作者認為MRCP可能替代ERCP而成為診斷IPMN的金標準[24]。經過重建后的MRCP三維圖像可以從不同角度觀察主胰管全貌、迂曲擴張的分支胰管的數目，以及上述兩者之間的連接導管。MRCP可以同時顯示高信號的擴張的主胰管和分支胰管，區(qū)別和黏液明顯不同的低信號的壁結節(jié)。在對病變進行分型、判斷腫瘤大小及進展方面都很有效。橫斷面MRCP影像可以很好地顯示胰腺囊性腫瘤內部結構如分隔和壁結節(jié)。MRCP顯示胰管囊性病變較ERCP更敏感，但MRCP顯示正常大小的胰管分支不如ERCP敏感，不能提供關于腫瘤的病理學方面信息。

5．CT：多層CT在對IPMN的檢測和分型方面具有明顯的優(yōu)勢，不同類型的腫瘤、腫瘤的部位和CT表現(xiàn)對于鑒別IPMN是否伴有浸潤性癌方面有非常重要的作用 。而在顯示囊壁乳頭狀增生、囊內分隔、囊內容物上則不如B超。

五、治療及預后

Uhl等[25]建議所有的主胰管型和混合型IPMN應手術治療；而分支型IPMN的治療相對復雜。通常認為<1 cm的病變可非手術治療并定期MRI或CT隨訪；1～3 cm的病變應進行EUS聯(lián)合MRCP或ERCP檢查綜合判斷；主胰管直徑增加>6 mm并有壁內結節(jié)的高風險患者應手術切除。而非手術治療患者的隨訪周期取決于病灶大小，如果病灶<10 mm則隨訪周期為1年；10～20 mm的病灶，隨訪周期為6～12個月；>20 mm的病灶, 隨訪周期為3～6個月。

總的來講，IPMN預后較好。IPMN進展為胰腺癌的總發(fā)生率是10%～20%；IPMN術后5年生存率>55%[21]，其中非浸潤癌術后5年生存率為88%，而浸潤癌為36%。另有研究認為，雖然 IPMN常為單一病灶，但仍有30%的IPMN表現(xiàn)為多病灶，這就意味著單一病灶可發(fā)展為多病灶，并且良性IPMN也會進展為惡性，定期影像檢查可監(jiān)測良性IPMN進展至惡性腫瘤的過程[26]。

六、展望

IPMN是最近幾年被認識的胰腺囊性腫瘤，它的分子及臨床病理特征與胰腺導管細胞癌完全不同。這也說明了胰腺腫瘤組織起源及分子病理機制的多樣性，為我們探討胰腺癌的發(fā)病機制提供了嶄新線索。對于IPMN的診斷，我們更應關注無癥狀的高危人群，并逐漸建立敏感而特異性的分子生物學、影像學方法進行篩查，早期診斷，早期治療，提高患者的生存質量。

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2011-01-30)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.04.025

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李文，Email：zsy_ok@sina.com