精神藥品的臨床用藥指導（三）

張鴻燕 舒良

（北京大學第六醫院，北京100191）

學習目的：1.掌握精神藥品在孕產婦中的應用；2.掌握精神藥品不良反應的防治。

4 精神藥品在孕產婦中的應用

妊娠期與哺乳期是人類一生中的一段特殊時期，而使用藥物在多數情況下又不可避免，基于此及藥物作用的兩重性，臨床給藥時應充分考慮妊娠期及哺乳期母兒所發生的一系列生理變化，由于用藥，孕婦的生理功能受到干擾而間接損害胎兒，或藥物透過胎盤直接影響胎兒，因此，應慎重確定藥療方案。

4.1 妊娠期藥代動力學的特點

與正常成年人相比，藥物在孕婦體內代謝動力學有較大差異。導致這些差異的重要原因是由于胎兒生長發育的需要，孕婦體內各系統發生一系列適應性的生理變化及胎兒胎盤的存在與激素的影響。

4.1.1 藥物的吸收 妊娠早期，惡心、嘔吐可減少藥物的吸收；由于大量雌激素、孕激素的影響，胃酸和胃蛋白酶分泌量減少，胃蠕動減慢，使弱酸類藥物如水楊酸鈉吸收減少，腸蠕動減弱，增加藥物與黏膜的接觸機會，使弱堿類藥物如鎮痛、安眠類藥物的吸收增多。妊娠晚期，由于肺潮氣量和肺泡交換量的增加，吸氣量增加，使吸入性藥物吸收增加，可利用其他給藥途徑，使平時通過胃腸吸收的藥物迅速達到有效水平。

4.1.2 藥物的分布 正常妊娠期血漿容積約增加50%，體重平均增長10～20 kg。藥物吸收后進入增多的血漿、體液及脂肪組織中，使藥物稀釋程度增加。這一影響如果沒有其他的藥代動力學變化補償，則藥物需要量應高于非孕婦女。1/3的孕婦有水腫，可使細胞外的容量增加，水溶性藥物的表觀分布容積（Vd）在正常人比較小，而在孕婦則顯著增加，雖然清除率沒有改變，但清除時間會延長。

妊娠期血漿容積增加，使血漿白蛋白濃度減低，形成生理性的血漿蛋白低下。同時妊娠期很多蛋白結合部位被內泌素等物質所占據，使藥物蛋白結合能力下降。與蛋白結合的藥物是無活性的，只有非結合部分即游離藥物能產生藥物效果及藥物不良反應，并能經胎盤輸送給胎兒。游離藥物增多，使孕婦用藥效力增高。試管試驗證實妊娠期藥物非結合部分增加的常用藥有：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異味惡唑。

4.1.3 藥物的生物轉化 體內藥物主要在肝臟進行生物轉化，失去藥理活性并轉化為極性高的水溶性代謝產物有利于排出體外。生物轉化與排泄統稱為消除。

肝臟微粒體的細胞色素P450酶系統是促進藥物生物轉化的主要酶系統，微粒體還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉移酶。葡萄糖醛酸轉移酶可促進經過氧化反應的藥物與葡萄糖醛酸結合。妊娠期葡萄糖醛酸轉移酶的活性降低，肝臟酶系統功能變化，使肝臟生物轉化功能有所下降，易產生蓄積性中毒。

4.1.4 藥物的排泄 腎臟是藥物的主要排泄器官。妊娠期腎血流量幾乎增加1倍，腎小球濾過量增加2/3，可使某些藥物排出量增多，如尿素、肌酐、氨基酸、葡萄糖、水溶性維生素及地高辛、鋰鹽、氨芐青霉素、頭孢氨芐、慶大霉素等排出量增多，尿中含量較高。

藥物還可通過膽汁自腸道排出。妊娠期由于葡萄糖醛酸轉移酶活力降低，結合的藥物量減少，在肝腸循環中再吸收量會增多，使藥物在血液內及組織內半衰期延長。哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁pH值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對新生兒產生一定的影響。

4.1.5 藥物在胎盤的轉運 在整個妊娠期，母體—胎盤—胎兒形成一個生物學和藥代動力學的單位，三者中胎盤這一特殊器官起著重要的傳送作用，胎盤功能十分復雜，胎血和母血并不直接流通，而由胎盤絨毛膜板相隔，它不但具有代謝和內分泌功能，且具有生物膜特性，故相當多的藥物可經主動轉運和被動擴散通過胎盤屏障進入胎兒體內。由于只有分子狀態的藥物通過，所以擴散速率依賴于游離藥物的濃度，藥物的脂溶性和藥物的電離程度。

藥物在胎盤的轉運部位是血管合體膜，它由合體細胞、合體細胞基底膜、絨毛間質、毛細血管基底膜及毛細血管內皮細胞5層組成的生物膜。正常足月妊娠時絨毛的總交換面積可達10～12m2，其厚度由25μm變為2μm，使母—胎間生物膜變薄，交換更容易。

4.2 藥物經胎盤轉運的方式

4.2.1 單純擴散 根據擴散原理，物質可通過細胞膜從高濃度區被動地擴散至低濃度區。絨毛間血竇中某物質增多時，該物質輸送到胎兒的速度增快；相反，胎兒體內某物質濃度增多時，則由母血經胎盤轉運速度減低。水、電解質、氣體及分子量小于1 000的藥物都是靠這種單純擴散方式通過胎盤。

另外，孕婦體內還存在一種“促易擴散”現象。即某些物質在胎盤內的特異載體系統作用下，其擴散速度遠快于單純擴散。例如葡萄糖即是以這種方式通過胎盤。

4.2.2 主動轉運 物質通過細胞質膜從低濃度處逆方向擴散至高濃度處，需消耗能量。氨基酸、水溶性微生素、電解質K+、Na+及免疫球蛋白等，在胎兒血中濃度均高于母血，通過此形式經胎盤轉運。

4.2.3 胞飲作用 母體血漿中的大分子物質如蛋白質、病毒及抗體等被胎盤合體細胞吞裹入細胞內，直接進入胎兒血中。

4.2.4 經膜孔或細胞裂隙通過 這種轉運方式較少見。胎盤小孔與胃腸道及血腦屏障的小孔相似。直徑約1 nm，只限于分子量小于100的分子才能通過。

4.3 藥物在胎盤的代謝

部分藥物需要在胎盤經過代謝轉化，才能成為容易經胎盤輸送的物質，例如母血中葡萄糖在入胎兒循環以前，需經胎盤磷氧基化，轉變為果糖。胎盤中有許許多多的有活力的酶系統，具有生物合成及降解藥物的功能，因此有些藥物通過胎盤代謝增加活性，而有些藥物則減低活性。如天然或人工合成的腎上腺皮質激素，皮質醇及潑尼松通過胎盤轉化為失活的11-酮衍化物；地塞米松通過胎盤不經代謝進入胎體。因此，選擇藥物時須注意，如治療孕婦疾病可用潑尼松，治療胎兒疾病宜用地塞米松。

4.4 妊娠期間慎用或禁用的藥物

4.4.1 鎮痛藥 胚胎期已經出現胚胎的中樞神經活動，妊娠期婦女服用鎮靜、安定、麻醉、止痛、抗組胺或其他抑制中樞神經的制劑，可抑制胎兒神經的活動，并改變腦的發育。產程中給孕婦使用麻醉劑（如乙醚、氯仿等）、鎮痛藥（如嗎啡、哌替啶）、安定藥（如地西泮），可引起胎兒神經中樞抑制及神經系統損害，娩出的新生兒呈現不吃、不哭、體溫低、呼吸抑制或循環衰竭等。

4.4.1.1 阿片類 阿片及其生物堿對呼吸中樞有抑制作用，分娩時期應禁用，以免影響新生兒。孕婦對阿片如有依賴性，即使臨產時停用，新生兒也會出現戒斷癥狀，甚至死亡。

4.4.1.2 水楊酸鹽 懷孕早期用水楊酸鹽可引起軟骨發育不全，腦積水，先天性心臟病等；也可能引起低凝血酶血癥而致新生兒出血。懷孕后期使用可增加產后出血，延緩分娩。大劑量時可使嬰兒發生核黃疸癥。孕婦需用解熱鎮痛劑時，可以撲熱息痛代替水楊酸鹽類藥物。

4.4.2 鎮靜催眠藥

4.4.2.1 巴比妥類和安定 能抑制新生兒的呼吸，在新生兒體內消除很慢，低體溫，可出現周期性呼吸停止及吮吸不良等癥狀。

4.4.2.2 吩噻嗪類 孕婦長期大劑量使用吩噻藥物，會引起胎兒視網膜損害，也可能影響嬰兒的智力發育。

4.4.3 麻醉藥

4.4.3.1 局部麻醉藥 局部麻藥容易通過胎盤而引起胎兒高鐵血紅蛋白血癥，還可減少胎盤血流而致胎兒受損。大劑量時可引起孕婦高血壓。

4.4.3.2 全身麻醉藥 孕婦臨產時給乙醚或環丙烷，可使新生兒發生抑制；經常接觸這些藥物的孕婦，可能增加流產的發生率和嬰兒的先天性缺陷。

5 妊娠期與哺乳期合理用藥的基本原則

5.1 妊娠期和哺乳期盡可能避免使用藥物，尤其是精神藥品。

5.2 不得已必須使用藥物時盡可能選擇對胎兒影響小的藥物，用藥時間盡量縮短，用藥劑量最小。

5.3 藥物劑量應酌情調整。

6 精神藥品不良反應的防治

首先應在處方精神藥品時，告知患者或家屬可能出現的藥物不良反應及應對方法；第二，盡可能選擇藥物不良反應小的藥物；第三，使用最小的有效劑量，減少不良反應的發生；第四，一旦出現與精神藥品有關的不良反應要積極處理，停藥、減量或換藥。

6.1 宿醉效應

事先告知患者可能會出現此類不良反應而有所防范，選擇藥物作用時間短的鎮靜催眠藥物可減輕此類反應。

6.2 藥物依賴

長期大量服用苯二氮苫卓類藥物的患者可能會產生藥物依賴。包括精神依賴和身體依賴。選擇依賴性小的藥物，例如唑吡坦。不連續長時間使用同一種藥物，定期更換。一旦發生藥物依賴應積極處理。

6.3 精神癥狀

此反應很少見，且是一過性的，如果不嚴重可密切觀察。

6.4 記憶損害

服用大劑量的鎮靜催眠藥會影響認知能力，影響記憶和注意力，也可產生遺忘癥狀。因此不宜長期大劑量使用。在病情緩解后宜及時停藥。

6.5 反常反應

少數人可能出現脫抑制現象，如失眠、惡夢、焦慮、激越、恐懼、憤怒和敵意。因自制力減弱可出現攻擊行為、自殘和自殺意念。腦器質性疾病和既往有沖動行為者攻擊行為發生率較高。（全文完）