動脈灌注栓塞術聯合熱療治療中晚期肝癌31例

彭 杰 ，胡章華 ，杜 馳

(1.四川省內江市第一人民醫院腫瘤科，四川 內江 641000;2.四川省資陽市第一人民醫院腫瘤科，四川 資陽 641300;3.四川省內江市第二人民醫院腫瘤科，四川 內江 641000)

原發性肝癌是人類常見的惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、起病隱匿、復發率高的特點，目前手術切除率仍低于50%。動脈灌注栓塞術是不可切除肝癌的主要治療方法，但療效仍不盡如人意。如何更好地提高其療效，降低不良反應，改善患者生活質量，已成為原發性肝癌綜合治療中重點探討的問題。2005年4月至2008年11月，筆者聯合應用熱療和動脈灌注栓塞術治療原發性肝癌31例，取得較滿意的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇63例原發性肝癌患者，診斷依據臨床表現、B超、CT或肝動脈血管造影、甲胎蛋白測定、病理及細胞學資料，其中男47例，女16例;年齡25～67歲;一般狀況評分(Karnofsky評分)在60分以上，預計生存期3個月以上;按美國癌癥協會(AJCC)臨床分期標準分期，Ⅲ期43例，Ⅳ期20例;單個病灶41例，多個病灶22例;無手術指證且患者不愿接受放射治療;白細胞及主要臟器功能正常;知情同意，依從性好，可隨訪。將63例患者隨機分為兩組，治療組31例，對照組32例。兩組患者在性別、年齡、分期和體能狀態評分等方面無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組僅行動脈灌注栓塞術介入治療。采用Seldinger方法將導管插入肝固有動脈或相應的肝左、右動脈，分別緩慢注入阿霉素40～50 mg，順鉑 60～80 mg，絲裂霉素 6～8 mg，均與 40% 碘化油混合，以碘化油乳劑作栓塞。治療1次為1個療程，每例患者需治療2個療程以上。

治療組介入栓塞化學治療方法同對照組，并于動脈灌注栓塞術第1天開始，應用吉林邁達科技發展有限公司研制的NRL-001型內生場腫瘤熱療系統治療。根據CT和B超等診斷定位后，患者仰臥治療床，自動送入治療倉，選擇相應面積的治療電極，調整電極與人體間隙，確定輸出功率，采用先高后低的加熱方法，3～5 min內使中心溫度穩定于43℃，此時機器自動控制輸出調節，保持恒溫狀態30 min以上。熱療每周2次，每次治療間隔時間72 h以上，熱療5次加介入治療1次為1個療程，每例患者治療2個療程以上。

1.3 觀察指標與方法

治療期間每周檢查并記錄臨床表現，如腹痛、腹脹、納差、厭油、體重下降等;每個療程前后查血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖;每個療程期間每3～5 d復查血常規1次;首次介入治療前7 d內和每2個療程結束3周后行上腹部CT、腹部B超檢查，酌情行胸部CT、全身骨顯像等檢查。治療前1 d和2個療程結束后1周進行生活質量評估，每2個療程作1次療效評價。

1.4 療效、毒副作用與生活質量評價標準

首次療效評價在治療2個療程后進行，以后每2個療程重新評價1次。腫瘤病灶基線以可測量病灶為準，采取CT或MRI判斷目標病灶，目標病灶根據病灶長徑大小和可準確重復測量性來選擇，通過RECIST方法判斷緩解標準。完全緩解為所有目標病灶消失，部分緩解為基線病灶長徑總和縮小不低于30%，進展為基線病灶長徑總和增加不低于20%或出現新病灶，穩定為基線病灶長徑總和有縮小但未達部分緩解或有增加但未達進展，以完全緩解和部分緩解之和計算有效率。

毒性評價根據NCI-CTCAE 3.0標準分為5級。Ⅰ級為輕度不良反應，Ⅱ級為中度不良反應，Ⅲ級為嚴重不良反應，Ⅳ級為威脅生命的或喪失能力的不良反應，Ⅴ級為與不良反應相關的死亡。

生活質量以Karnofsky(KPS)評分標準進行評價，范圍為0～100分。治療后評分較治療前增加不低于10分為改善，增加低于10分為穩定，評分下降為進展，改善與穩定合計為有效。

1.5 統計學處理

采用SPSS 13.0統計軟件分析，計數資料采用 χ2檢驗，療效分析采用秩和檢驗。以 P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

63例患者均可評價療效。治療組31例中，完全緩解6例，部分緩解16例，穩定7例，進展2例，有效率為70.97%;對照組32例中，完全緩解2例，部分緩解13例，穩定12例，進展5例，有效率為46.88%。可見，治療組近期有效率明顯高于對照組(χ2=4.749，P ＜0.05)。

2.2 毒副反應

兩組主要不良反應是血液學毒性和胃腸道毒性。血液學毒性主要表現為白細胞下降，治療組發生率為48.39%(15/31)，對照組為81.25%(26/32)，兩組發生率比較差異無統計學意義(P=0.589)。胃腸道毒性主要表現為惡心、嘔吐，治療組發生率為35.48%(11/31)，對照組為59.38%(19/32)，兩組發生率比較差異也無統計學意義(P=0.956)。另外，兩組血小板減少，貧血，心、肝、腎等方面的毒副反應發生率均無統計學意義(P＞0.05)，且均無Ⅴ級不良反應。

2.3 生活質量

治療組治療后一般狀況評分改善9例，穩定18例，進展4例，有效率為87.10%;對照組治療后一般狀況評分改善5例，穩定15例，進展12例，有效率為62.50%。兩組患者生活質量改善程度的差異有統計學意義(P=0.011)。

3 討論

手術切除是原發性肝癌的首選治療方法，但約70%的患者發現時已屬中晚期，病變廣泛或已有轉移，加之多伴有肝硬化，不能手術切除，而全身化學治療及放射治療副作用大、緩解率低，故創傷小、痛苦少的肝動脈栓塞化學治療是公認的中晚期肝癌治療的首選方法。正常肝實質血供75%來自門靜脈，而肝癌細胞90%～95%的血供來自肝動脈。當阻斷肝動脈后，肝腫瘤的血供下降90% ～95%，而正常肝組織僅下降35%[1]，這是肝動脈介入栓塞治療肝癌的解剖學基礎。進行肝動脈栓塞化學治療，可使腫瘤內部藥物的濃度比周圍明顯升高，而由于肝的代謝作用，周圍藥物的濃度并不高;同時栓塞阻斷了腫瘤的營養供給血管，而對正常的肝臟組織供血影響不大，因此癌結節大部分壞死而肝臟功能不受損害。然而，肝細胞肝癌是富含血管的惡性實體瘤，生長快，易發生肝內播散和血行轉移，此特點與腫瘤細胞有較強的誘導血管生成能力有關。介入治療后腫瘤血管再生導致腫瘤復發而影響介入治療效果，一直是臨床上難以解決的問題[2]。

熱療被美國食品和藥物管理局認證為繼手術、放射治療、化學治療和生物治療之后的第5大腫瘤治療手段。尤其在晚期惡性腫瘤或難治性腫瘤治療方面，熱療的許多優勢正逐步體現出來。熱療是用人工加熱的方法治療惡性腫瘤，利用各種物理能量在人體組織中產生熱效應，使腫瘤細胞升溫到一定程度并維持一定時間，達到殺滅癌細胞和避免正常細胞遭受損傷的目的。目前的研究發現，全身熱療具有增強化學治療和放射治療療效、抑制腫瘤血管生長和轉移、增強免疫功能和骨髓保護作用[3]。

加溫主要誘發兩種效應:生物分子DNA和RNA、蛋白質的結構變化及去穩定性;組織加熱后加快了代謝反應速度。與正常組織相比，腫瘤組織血管結構不規則擴張、扭曲、受壓閉塞，且神經感受器不健全，對溫度反應差。這些血管形態學特點致使腫瘤血流速度緩慢，因而腫瘤組織受熱后散熱不良、熱量聚集，溫度往往高于鄰近組織3～7℃。這種差別可使腫瘤組織中心部位達到較高的溫度，中心部位血供和氧含量相對周邊少，其產生的酸性環境更易誘發腫瘤細胞凋亡[4]。在高溫條件下，化學治療藥物首次經過病變部位時，細胞膜的通透性提高，使細胞膜對抗癌藥物的攝入增多，同時由于腫瘤組織的血供特點，熱量不易被血流帶走，使腫瘤局部的藥物濃度在較長時間內提高16～18倍，使抗癌藥物與載體充分結合而更有選擇性地進入腫瘤組織使其凝固壞死，增強了治療效果。此外，熱療改善了微循環，增強了組織的灌流量，有利于化學治療藥物進入瘤組織，同時也使各臟器的功能得以增強，提高了臟器對化學治療損傷的承受能力，對受化學治療藥物損傷的組織修復也極為有利。研究證明，熱療與某些化學治療藥物聯用，可增加藥物的細胞毒性，逆轉細胞耐藥[5]。

NRL-001型內生場腫瘤熱療系統是臨床治療惡性腫瘤的一種新型加熱治癌設備，是以深部腫瘤的加熱治療為特點。本研究結果顯示，熱療聯合介入療法治療中晚期肝癌，相對于單純介入治療，對患者的生活質量、近期臨床療效、機體免疫功能均有所提高，且減輕了藥物的毒副作用。因此，熱療聯合介入治療是治療中晚期肝癌可供選擇、安全、有效的綜合治療方法之一。

[1]Sasaki A，Iwashita Y，Shibata K，et al.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for resectable hepatocellular carcinoma [J].Eur J Surg Oncol，2006，32(7):773-779.

[2]MolinariM，Kachura JR，Dixon E，et al.Transarterial chemoembolisation for advanced hepatocellular carcinoma:results from a North American Cancer Centre[J].Clin Oncol，2006，18(9):684-692.

[3]蔡樹華，方 慧.原發性肝癌全身熱療結合介入治療和三維適形放療的臨床療效探討[J].實用肝臟病雜志，2008，11(2):94.

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[5]Feldman ED，Wu PC，Beresneva T，et al.Treatment of patients with unresectable primary hepatic malignancies using hyperthermic isolated hepatic perfusion[J].J Gastrointest Surg，2004，8(2):200-207.